A szérum metabolizmusának szerepe a krónikus rhinosinusitis és az orrpolip fenotípusok megkülönböztetésében

Háttér: Az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis (CRSwNP) egy heterogén betegség, amelyet különböző klinikai jellemzők és kezelésre reagáló képesség jellemez. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy összehasonlítsa az eozinofil CRSwNP (eCRSwNP) és a nem eozinofil CRSwNP (neCRSwNP) és az egészséges kontrollok (HC) szérum metabolomikai profilját, és feltárja az objektív biomarkereket az eCRSwNP műtét előtti megkülönböztetésére.

2021 Xie, Zhang, Liu, Gao, Zhang, Fan, Xie, Xie, Wang és Jiang.

Shaobing Xie , Hua Zhang , Yongzhen Liu , Kelei Gao , Junyi Zhang , Ruohao Fan , Shumin Xie , Zhihai, Fengjun Wang, Weihong Jiang 

Módszerek: Szérummintákat gyűjtöttünk 33 neCRSwNP-s, 37-es eCRSwNP-s betegtől és 29 HC-től. A szérum metabolomikai profiljait ultra-nagy teljesítményű folyadékkromatográfia-tömegspektrometriával vizsgáltuk.

Eredmények: Az elemzési eredmények azt mutatták, hogy a neCRSwNP, eCRSwNP és HC jellegzetes metabolit aláírásokat mutatott. Ezenkívül az eCRSwNP a szérum metabolikus profilja alapján megkülönböztethető a neCRSwNP-től, és a tíz legfontosabb metabolit a citrullin, kolin, linolsav, adenozin, glikokólsav, L-szerin, trietanol-amin, 4-guanidinovajsav, metilmalonsav és L-metionin, amelyek számos legfontosabb útvonalhoz kapcsolódnak, beleértve az arginint és a prolint; glicin, szerin és treonin metabolizmusa; linolsav anyagcsere; és a purin anyagcserét. E jellegzetes metabolitok közül a citrullin, a linolsav, az adenozin és a 4-guanidinovajsav jó előrejelzést mutatott, és a citrullin, linolsav és adenozin szérumszintjei szignifikánsan korreláltak a szöveti eozinofil (T-EOS) százalékával és a T-EOS számával. .

Következtetés: Az eCRSwNP betegek megkülönböztető szérum metabolikus aláírásokat mutattak a neCRSwNP betegekhez és a HC-hez képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a metabolomikai profilok hozzájárultak a CRSwNP patofiziológiai mechanizmusainak megértéséhez és fenotípusainak megkülönböztetéséhez.

Kulcsszavak: krónikus rhinosinusitis orrpolipokkal, eozinofil, metabolomika, metabolitok, biomarker

Bevezetés

A krónikus rhinosinusitis (CRS) egy gyakori gyulladásos betegség, amelyet az orrnyálkahártya orrmelléküregei, orrdugulás, orrfolyás, orrfolyás utáni váladékozás és szaglászavar jellemez (Yao et al., 2017 ). Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a CRS a teljes népesség 5,5–28%-át érintette világszerte, és a prevalencia továbbra is növekszik (Chitsuthipakorn et al., 2018 ; Grayson és mtsai, 2019 ; Li és mtsai, 2019 ; Yao et al. , 2019 ). Az orrpolip jelenléte vagy hiánya alapján a CRS-t krónikus orrpolipokkal (CRSwNP) és krónikus orrpolipok nélküli orr-rhinosinusitisre (CRSsNP) csoportosítják (Bayar Muluk és mtsai, 2019 ; Qing et al., 2019 ; Hoy, 2020 ). ). A betegség heterogenitása miatt a CRSwNP-t tovább osztályozzák az eozinofil CRSwNP-re (eCRSwNP) és a nem eozinofil CRSwNP-re (neCRSwNP), és e két fenotípus nyilvánvalóan eltérő betegségjellemzőkkel, kezelésekkel és prognózissal rendelkezik (Ho et al., 2018; Fujieda et al. , 2019 ; Yao et al., 2020 ). A neCRSwNP-hez képest az eCRSwNP súlyosabb betegségtüneteket, magasabb komorbid asztmát, gyengébb kezelési választ és nagyobb a visszaesés kockázatát (Ho et al., 2018 ; Hoy, 2020 ). Így egy preoperatív vizsgálat, amely megkülönböztetheti az eCRSwNP-t a neCRSwNP-től, kulcsfontosságú volt a személyre szabott kezelések és nyomon követés kidolgozásához. A CRSwNP endotipizálása azonban rendkívül nagy kihívást jelent a rhinológusok számára az objektív megközelítések hiánya miatt. Ezért sürgősen szükség van egy objektív indikátor vagy biomarker kidolgozására a CRSwNP fenotípusok műtét előtti megkülönböztetésére, amely javíthatja a prognózist és a hosszú távú kezelési stratégiákat.

A metabolomika egy feltörekvő omika technológia, amely lehetőséget ad egy hatékony feltáró eszköz létrehozására a betegségek állapotának nyomon követésére és segít a betegségek patogenezisének feltárásában (Kelly et al., 2017 ; Turi et al., 2018 ; Spertini, 2020 ). A legújabb tanulmányok metabolomikai elemzést használtak a légúti gyulladásos betegségek, például az asztma (Reisdorph és Wechsler, 2013 ), az allergiás nátha (Ma és mtsai, 2020 ), a tüdőgyulladás (Ning és mtsai, 2018 ) és a krónikus obstruktív betegségek metabolikus aláírásának értékelésére. tüdőbetegség (Adamko et al., 2015 ), és számos olyan biomarkert és főbb metabolikus utat azonosított, amelyek javíthatják e rendellenességek megértését, és új terápiás célpontokat dolgozhatnak ki. Azonban egyetlen korábbi tanulmány sem alkalmazta metabolomikát a metabolitok és az anyagcsereútvonal-változások elemzésére a CRSwNP-betegek szérumában, valamint objektív biomarkerek feltárására az eCRSwNP műtét előtti megkülönböztetésére.

Ezért arra törekedtünk, hogy értékeljük a CRSwNP szérum metabolikus aláírásait, és feltárjuk a metabolit különbségek és a CRSwNP fenotípusok közötti összefüggést. Jelen tanulmányban ultra-nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tömegspektrometriát (UHPLC-MS) használtunk az eCRSwNP szérum metabolikus profiljának vizsgálatára, összehasonlítva a neCRSwNP-vel és az egészséges kontrollal (HC). Lineáris regressziós analízist végeztünk a különböző metabolitok, valamint a szöveti eozinofil (T-EOS) százalék és a T-EOS szám közötti összefüggés felmérésére CRSwNP betegekben.

Anyagok és metódusok

Résztvevők és beállítások

2018 júniusa és 2018 októbere között 70 egymást követő CRSwNP-s beteget toboroztunk felsőfokú klinikánkon. A CRSwNP-t a Rhinosinusitis és orrpolipok 2012-es európai álláspontja (Fokkens et al., 2012 ) irányelvei alapján diagnosztizálták . A kizárási kritériumok a következők: (1) egyéb orr- vagy sinusbetegségek, például gombás arcüreggyulladás, allergiás rhinitis, cisztás fibrózis, aszpirin által súlyosbított légúti betegség és daganat; (2) kezelés, beleértve az antibiotikumokat, orális vagy szisztémás kortikoszteroidokat, immunterápiát vagy allergiaellenes szereket a műtét előtt 4 héttel; (3) gyulladásos, szeptikus betegségek vagy autoimmun betegségek; (4) 18 év alatti vagy 75 év feletti életkor; (5) súlyos szív-, vese- vagy egyéb szervi diszfunkció; és (6) terhes állapot. Minden CRSwNP beteg rutin preoperatív vizsgálaton esett át, beleértve a vérvizsgálatot, az orr endoszkópiát, a számítógépes tomográfiát (CT) vagy a mágneses rezonancia képalkotást (MRI), a mellkasröntgenet és az elektrokardiográfiát. Minden résztvevő a korábban leírtak szerint (Zhu és mtsai, 2020 ) a széles körben elfogadott vizuális analóg skála (VAS) segítségével értékelte orrtüneteit . A preoperatív CT pontszámot a Lund–Mackay staging rendszerrel rögzítették (Lund és Mackay, 1993 ). Összesen 29, életkorban és nemben egyező egészséges önkéntest vontak be egészséges kontrollként (HC), akiknél nem volt rhinitis vagy rhinosinusitis, diabetes mellitus vagy gyulladásos vagy autoimmun állapot.

Az eCRSwNP és a neCRSwNP diagnózisa

A műtét során minden CRSwNP-ben szenvedő betegtől orrpoliszt vettünk, majd 10%-os formalinba merítettük és paraffinviaszba ágyaztuk. A beágyazott szöveteket 5 μm vastagságban metszettek, és hematoxilinnel és eozinnal (H&E) megfestették az eozinofilek megjelenítéséhez. Az eozinofilek, limfociták, neutrofilek és plazmasejtek számát 10 véletlenszerűen kiválasztott nagy teljesítményű mezőben számolta meg két megfigyelő, akiket nem láttak a klinikai adatok. Az eCRSwNP-t akkor diagnosztizálták, amikor a szöveti eozinofilek (T-EOS) százaléka meghaladta az összes gyulladásos sejt 10%-át, amelyet egyébként neCRSwNP-ként határoztak meg (Hu et al., 2012 ; Zhong et al., 2020 ).

Szérumminta gyűjtése és előkészítése

A CRSwNP betegek éhgyomri perifériás teljes vérét és a HC-t vákuum vérvételi csövek segítségével gyűjtöttük reggel. A vérmintákat 1200 g-vel centrifugáltuk 10 percig 4 °C-on a vénapunkciót követő 1 órán belül. A szérummintákat összegyűjtöttük és –80 °C-on tároltuk. A szérummintákat jégen felolvasztjuk és alaposan vortexeljük. A szérummintákat 300 μl metanollal összekevertük, 30 másodpercig vortexeltük, majd -40 °C-on 1 órán át inkubáltuk, majd 12 000 g-vel 10 percig 4 °C-on centrifugáltuk. 100 μL felülúszót egy friss csőfiolába vittünk át UHPLC-MS analízishez (Dunn et al., 2011 ; Naz et al., 2014 ). A minőségellenőrzési (QC) mintát a korábban leírtak szerint használták fel az analitikai rendszer stabilitásának és megbízhatóságának felmérésére (Liu et al., 2016 ).

UHPLC-MS analízis

A nem célzott metabolomikus elemzést 1290 Infinity sorozatú UHPLC rendszer (Waters Corporation, Milford, MA, USA) alkalmazásával végeztük. A mozgófázis 25 mmol/l vizes ammónium-acetátból állt, és A fázisként 25 mmol/l ammóniát acetonitrilben alkalmaztunk B fázisként. Az elemzési eljárást a korábban leírtak szerint dolgoztuk fel (Zhao et al., 2019 ) . . A spektrumadatok felvételéhez a Triple TOF 6600 tömegspektrometriát (AB Sciex, Boston, MA, USA), az adatgyűjtő szoftver (Analyst TF 1.7, AB Sciex, Framingham, MA, USA) pedig folyamatosan értékelte a teljes letapogatású felmérés MS adatait. . Minden ciklusban a legintenzívebb 12 prekurzor iont (intenzitás > 100) választottuk ki az MS/MS-hez 30 eV ütközési energiánál (CE). A ciklusidő 0,56 s volt. Az elektropermetezéses ionizációs (ESI) forrás feltételeit a korábbi tanulmányban leírtak szerint állítottuk be (Liu et al., 2016 ; Zhao és mtsai, 2019 ).

Adatfeldolgozás és -elemzés

Az MS nyers adat (.wiff) fájlokat a Proteo Wizard konvertálta mzXML formátumba, és az R csomag XCMS V3.2 dolgozta fel. A folyamat magában foglalja a csúcsdekonvolúciót, az igazítást és az integrációt. A csúcskivonást és az igazítást a Proteo Wizard végezte, és az R csomaggal elemezték, ahogyan azt a korábbi tanulmányban leírták (Kuhl et al., 2012 ; Zhao et al., 2019 ). A metabolitok azonosítása a házon belüli MS2 adatbázisra vonatkozik. A feldolgozott adatokat a SIMCA-ba (14.1-es verzió, Umetrics, Umea, Svédország) exportáltuk többváltozós elemzés céljából. Ortogonális parciális legkisebb négyzetek diszkriminancia analízist (OPLS-DA) végeztek az adatmátrix fő látens metabolitjainak azonosítására (Yang et al., 2020 ). A modellek minőségét R2Ycum (jó illeszkedés) és Q2cum (jó konzisztencia) igazolta. Eközben a keresztteszt 200 permutációját elvégezték, hogy csökkentsék a túlillesztés kockázatát és a hamis pozitív eredmények lehetőségét. A hozzájáruló metabolitokat a projekt (VIP) értékek változó fontossága (VIP > 1,0) és a P -értékek ( P < 0,05) alapján számítottuk ki (Wang et al., 2018 ). Egy vulkán diagramot mutattak be, hogy kivetítsék a metabolitok jelentős eltolódásának metabolikus szabályozását. A vevő működési jellemzői (ROC) analízist alkalmaztuk a szérumadatokra a potenciális biomarker teljesítményének értékelésére, és kiszámítottuk a görbe alatti területet (AUC) az érzékenység és a specificitás értékeléséhez. A kapcsolódó metabolikus utak azonosításához az útvonalelemzést a MetaboAnalyst 3.0 segítségével végeztük.

Statisztikai analízis

A folytonos változókat átlag ± standard eltérésként (SD) írjuk le. Normális eloszlás esetén egytényezős varianciaanalízist (ANOVA) vagy Student-féle t -próbát alkalmaztunk, egyébként Kruskal–Wallis H tesztet vagy Mann–Whitney U -próbát. A nem folytonos változókat számként (százalékként) írtuk le, és Khi-négyzet teszttel hasonlítottuk össze. A különböző metabolitok, valamint a T-EOS százalék és a T-EOS szám közötti összefüggés értékelésére CRSwNP betegekben Spearman korrelációs elemzéseket végeztünk. Szignifikáns különbséget fogadtunk el, ha P -érték < 0,05. Az összes statisztikai elemzést az SPSS statisztikai szoftver 23.0-s verziójával (IBM, Chicago, IL, USA) végeztük.

Eredmények

Az összes alany alapjellemzői

Az összes alany demográfiai és klinikai jellemzőit a Asztal 1. A 70 CRSwNP beteg közül 33 (47,14%) beteget azonosítottak eCRSwNP-ként, a többi 37 (52,86%) beteget pedig neCRSwNP-ként határozták meg. A HC és a neCRSwNP csoportokhoz képest az eCRSwNP csoport magasabb eozinofilszámot (B-EOS) és B-EOS százalékot mutatott (minden P < 0,001). Mindazonáltal nem figyeltek meg statisztikai különbséget az életkorban, nemben, a dohányzás, az ivás arányában és a BMI-ben három csoport között, valamint a VAS-pontszám és a Lund–Mackay pontszám tekintetében a neCRSwNP és az eCRSwNP csoportok között. A neCRSwNP és eCRSwNP tipikus szövettani leleteit mutatják be1A., B. ábra. Az eCRSwNP-ben szenvedő betegek T-EOS-száma és százaléka szignifikánsan magasabb volt, mint a neCRSwNP-ben szenvedő betegeknél (minden P <0,001,1C, D ábra).

Változók	HC ( n = 29)	neCRSwNP ( n = 33)	eCRSwNP ( n = 37)	P -érték
Életkor (év), átlag ± SD	28,5 ± 8,5	32,8 ± 12,2	35,1 ± 14,8	0,103
Nem (férfi/nő), n	14/15	18/15	19/18	0,885
Dohányzás (igen/nem), n	10/19	17/16	19/18	0,306
Alkoholfogyasztás (igen/nem), n	7/22	8/25	12/25	0,673
BMI (kg/m 2 ), átlag ± SD	22,2 ± 1,8	22,7 ± 1,8	22,3 ± 1,5	0,570
B-EOS számok (10 6 /L), átlag ± SD	81,2 ± 24,0	174,7 ± 84,4	405,8 ± 159,3	<0,001
B-EOS százalék, %	1,2 ± 0,8	2,2 ± 1,0	4,5 ± 1,2	<0,001
VAS pontszám, átlag ± SD	–	5,5 ± 1,5	5,9 ± 1,7	0.300
Lund-Mackay pontszám, átlag ± SD	–	18,8 ± 3,9	18,2 ± 3,8	0,499

A neCRSwNP és a HC metabolikus aláírásai

Az OPLS-DA modell egyértelmű és jellegzetes klaszterezést mutatott a neCRSwNP és a HC között (2A ábra), R2X (cum), R2Y (cum) és Q2 0,236, 0,724 és 0,202 volt. Az OPLS-DA modellt ezután permutációs analízissel értékelték, és az összes permutált R2 értéke 0,6 alatt volt, és az összes permutált Q2 értéke 0 alatt volt, ami azt jelenti, hogy az összes R2 és Q2 alacsonyabb, mint az eredeti jobb oldalon (2B. ábra). Így ez arra utal, hogy a modellillesztések érvényesek és prediktívek voltak. A lehetséges eltérő metabolitokat a VIP hozzájárulása alapján választottuk ki (VIP > 1 és P < 0,05). Végül összesen 20 metabolitot mutattak ki UHPLC-MS analízissel, köztük 11 felszabályozott és 9 csökkentett a neCRSwNP és a HC megkülönböztetésére.2C. ábra. Ezenkívül az anyagcsereútelemzés eredményei azt mutatták, hogy a cisztein- és metionin-anyagcsere, valamint a purin-metabolizmus a fő érintett anyagcsere-útvonalak.2D. ábra).

Az eCRSwNP és a HC metabolikus aláírásai

3A. ábra azt mutatja, hogy az eCRSwNP betegeket a szérum metabolikus profilja alapján megkülönböztették a HC-tól. Az OPLS-DA modellben az R2X (cum), R2Y (cum) és Q2 értéke 0,254, 0,695 és 0,391 volt, és a modellt permutációs elemzéssel értékelték, és az elemzési eredmények arra utaltak, hogy a modellillesztések érvényesek és prediktívek voltak. (3B. ábra). A HC-vel összehasonlítva 49 metabolit expresszálódott szignifikánsan eltérő koncentrációban az eCRSwNP csoportban, köztük 39 felszabályozott és 10 csökkentett (3C. ábra). A leginkább érintett útvonalak, beleértve az arginin és prolin metabolizmust és a linolsav metabolizmust, megjelennek a 3D ábra.

Az eCRSwNP és a neCRSwNP metabolikus aláírásai

4A. ábra azt mutatja, hogy az eCRSwNP betegek szérum metabolomikus profilja szignifikánsan eltér a neCRSwNP betegek szérum metabolomikus profiljától. Az OPLS-DA modellben az R2X (cum), R2Y (cum) és Q2 0,215, 0,509 és 0,244 volt. A permutációs elemzés eredményei azt mutatták, hogy a megkülönböztető modellek megbízhatóak (4B. ábra). Az eCRSwNP-csoportban 24 metabolitot figyeltek meg különböző szinteken, köztük 11-et felfelé és 13-at csökkentett a neCRSwNP-csoporthoz képest.4C. ábra). A legfontosabb útvonalak, beleértve az arginin és prolin metabolizmusát; glicin, szerin és treonin metabolizmusa; purin anyagcsere; és a linolsav anyagcsere jelennek meg a4D ábra. A 10 legfontosabb potenciálisan megkülönböztető metabolit eredményeit a2. táblázat, és a két csoport közötti relatív szérumkoncentrációjukat összehasonlítva mutatjuk be5. ábra. E jellegzetes metabolitok ROC görbéit az 1. kiegészítő ábra mutatja , az elemzési eredményeket pedig az 1. kiegészítő táblázat mutatja be . A citrullin, a linolsav, az adenozin és a 4-guanidinovajsav jó pontosságot mutatott az eCRSwNP megkülönböztetésére (AUC > 0,7), és bevonták őket Spearman korrelációs elemzésébe, hogy feltárják összefüggésüket az eozinofilek beszűrődésének súlyosságával az orrpoliszokban. A citrullin és az adenozin szérumszintje pozitívan korrelált a T-EOS százalékával és a T-EOS számmal, míg a linolsav szint negatívan korrelált a T-EOS százalékával és a T-EOS számmal ( 2. kiegészítő ábra ).

Metabolitok	VIP	P	FC	AUC	Útvonalak
Citrullin	2.73	<0,001	4.11	0,791	Arginin és prolin anyagcsere
glicin	2.47	0,008	0,36	0,544	A glicin, szerin és treonin metabolizmusa
Linolsav	2.13	<0,001	0,41	0,823	Linolsav anyagcsere
Adenozin	2.08	<0,001	2.48	0,902	Purin anyagcsere
Glikokolsav	1.94	0,005	2.06	0,627	Elsődleges epesav bioszintézis
L-Serine	1.90	0,024	0,52	0,615	A glicin, szerin és treonin metabolizmusa
Trietanol-amin	1.84	<0,001	1.93	0,524	Glicerofoszfolipid anyagcsere
4-Guanidinovajsav	1.80	0,002	2.37	0,809	Arginin és prolin anyagcsere
Metilmalonsav	1.79	0,036	1.77	0,672	Pirimidin metabolizmus
L-metionin	1.72	0,010	0,62	0,690	Cisztein és metionin anyagcsere

Vita

A CRSwNP egy összetett betegség, amely az orr- és a szinonasalis nyálkahártya tartós gyulladásával jár, és fiziopatológiai mechanizmusai kevéssé tisztázottak (Yamada et al., 2019 ). A heterogenitást figyelembe véve a CRSwNP eCRSwNP-re és neCRSwNP-re oszlik, és ez a két fenotípus jellegzetes klinikai és patológiai jellemzőkkel, gyógyszerérzékenységgel, prognózissal és kiújulási rátával rendelkezik (Sivrice et al., 2020 ). Így az eCRSwNP és a neCRSwNP megkülönböztetése egyszerű és megbízható módszerrel a műtét előtt fontos a precíziós gyógyászat népszerűsítése és a kezelési stratégiák javítása érdekében. Eddig a H&E festéssel végzett szövetpatológiai értékelés az arany standard az eCRSwNP diagnosztizálásában, amely invazív és viszonylag szubjektív, és nem alkalmazható olyan betegeknél, akik előnyben részesítik a nem sebészeti kezelést (Brescia et al., 2020 ). Ezért sürgősen szükség van egy egyszerű, minimálisan invazív, objektív és megvalósítható módszer vagy biomarker kidolgozására a CRSwNP altípusainak azonosítására a kezelés előtt. Tanulmányunk az első, amely leírja a metabolomikai elemzés innovatív alkalmazását a metabolikus aláírások feltárására a CRSwNP fenotípusok megkülönböztetésére. Elemzési eredményeink azt mutatták, hogy az eCRSwNP megkülönböztető szérum metabolitokat és metabolikus útvonalat mutatott a neCRSwNP-hez és a HC-hez képest. Ezek az eredmények arra utaltak, hogy a szérum metabolomika hasznos volt az eCRSwNP megkülönböztetésére szolgáló objektív biomarkerek kifejlesztésében, és a jelen tanulmányban kiemelt metabolitok és metabolikus útvonalak segítenek az eCRSwNP mögöttes patogenezisének jobb megértésében és új terápiás célpontok feltárásában.

Először arról számoltunk be, hogy az eCRSwNP-s betegekben az arginin és a prolin metabolizmusa zavart volt. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az arginin metabolizmusa kulcsfontosságú volt a nitrogén-monoxid (NO) szintézisében, és összefügg a sejtmetabolizmussal, a gyulladással és az immunválaszsal (Xu et al., 2016 ). Egy közelmúltbeli tanulmányban Xu et al. ( 2017 ) azt találta, hogy az arginin metabolizmusa szabályozott volt az asztmás betegekben, és az emelkedett argininszint elősegítette a kilégzett nitrogén-monoxid egy részének termelődését, majd súlyosbította az asztmás tüneteket. Egy másik tanulmányban a kutatók arról számoltak be, hogy az ornitin, a citrullin, a kreatin, a kreatinin és a szarkozin koncentrációja megnőtt az asztmás betegek szérumában, és azt sugallták, hogy az arginin metabolizmusa a legdöntőbb az asztma kialakulásában (Quan-Jun et al., 2017 ). Liang et al. ( 2019 ) megfigyelték, hogy az arginin metabolizmusa jelentősen megváltozott az autók kipufogógázának kitett ingázók szérumában, és az arginin metabolizmus zavara növelte az oxidatív stresszt és a gyulladásos választ, valamint súlyosbította a légszennyezés toxicitását. Jelen vizsgálatunkban azt is megállapítottuk, hogy a citrullin és a 4-guanidinovajsav szérumkoncentrációja szignifikánsan megemelkedett az eCRSwNP csoportban, az eCRSwNP megkülönböztetésének AUC értéke pedig 0,791 és 0,809 volt, és a citrullin szérumszintje pozitív korrelációt mutatott T-EOS százalék és T-EOS szám. A citrullin és a 4-guanidinovajsav az arginin metabolizmus downstream termékei voltak, és bizonyítottan részt vesznek a T-sejtek proliferációjában és differenciálódásában, valamint elősegítik a gyulladásos választ számos betegségben, beleértve az asztmát és az allergiás rhinitist (Xu et al., 2017 ) . Ezenkívül a citrullin kulcsmolekula a citrullin–arginin–NO ciklusban, és kimutatták, hogy fenntartja a magas NO-termelést, valamint elősegíti a sejtmetabolizmust és a gyulladásos választ (King et al., 2004 ; Xu et al., 2016 ). Így azt javasoltuk, hogy az eCRSwNP és a citrullin kialakulásához kapcsolódó arginin metabolizmus megkülönböztetheti az eCRSwNP-t, és összefüggésbe hozható az eozinofilek beszűrődésének súlyosságával. További vizsgálatok szükségesek a mögöttes mechanizmus feltárásához.

Először is azt találtuk, hogy az eCRSwNP szérumában a linolsav metabolizmusa erősen megzavarodott, és a linolsav szérumszintje csökkent az eCRSwNP-s betegekben a neCRSwNP-s betegekhez és a HC-hez képest, és negatívan korrelált a T-EOS százalékával és a T-EOS-számmal. azt jelentette, hogy a linolsav ígéretes biomarker lehet az eCRSwNP megkülönböztetésére és egy új terápiás célpont. A közelmúltban egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a zsírsav-anyagcsere új szerepet játszott az allergiás és gyulladásos betegségek immunválaszának szabályozásában (Arita, 2016 ; Ishihara és mtsai, 2019 ). Egy korábbi tanulmány arról számolt be, hogy az olajsav csökkentheti a gyulladásos sejtek és eozinofilek termelődését a hörgő alveoláris mosófolyadékban, az IgE pedig az egérmodellek szérumában, majd elnyomta az asztma előfordulását és kialakulását (Lee et al., 2019 ) . Korábbi publikációk kimutatták, hogy a többszörösen telítetlen zsírsavak befolyásolhatják a T-sejtek funkcióit azáltal, hogy gátolják azok proliferációját és aktivációját, valamint elnyomhatják a hízósejtek aktiválódását és szekrécióját (Yu és Björkstén, 1998 ; Wang és Kulka, 2015 ; Arita, 2016 ; Radowska et al., 2019 ). A linolsavról, egy gyakori többszörösen telítetlen zsírsavról bebizonyosodott, hogy kulcsfontosságú mind az autofágia, mind az antioxidáció aktiválásában egy szinergikus visszacsatolási hurokban, és nagyban segíti a többszörös gyulladásos betegségek megelőzését és kezelését (Wang és Kulka, 2015; Lee et al . , 2019 ). Ezért van okunk azt hinni, hogy a linolsav kulcsszerepet játszhat az eCRSwNP-ben, és objektív indikációként szolgálhat a CRSwNP fenotípusok megkülönböztetésére.

Egy másik érdekes eredmény az volt, hogy az adenozin szérumkoncentrációi leginkább az eCRSwNP megkülönböztetésére utalnak, és tükrözik az eozinofil infiltráció súlyosságát az orrpolisz szövetben. Az adenozin, egy endogén purin nukleozid felhalmozódhat különböző fiziológiai és farmakológiai folyamatok során, mint például hipoxia, trauma és gyulladás, és számos tanulmány utalt arra, hogy fontos szerepet játszik a hízósejtek, a monociták és a T-sejtek funkcióinak modulálásában (Gomez et al. al., 2013 ; Yuryeva et al., 2015 ). Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy az adenozin magas koncentrációban termelődik a krónikus obstruktív tüdőbetegségek szérumában, és az adenozin szérumszintje szignifikánsan korrelált a betegség súlyosságával (Singh Patidar et al., 2018 ). Mao et al. ( 2020 ) azt találták, hogy az adenozin szintje szignifikánsan megemelkedett a krónikus spontán urticaria plazmájában, és összefüggésbe hozható a betegség aktivitásával, és azt is megfigyelték, hogy a plazma adenozin ígéretes biomarker a kezelési eredmények előrejelzésében. Vass et al. ( 2006 ) kimutatták, hogy az adenozin koncentrációja megemelkedett az allergiás nátha kilélegzett leheletében, és pozitívan korrelált az NO koncentrációkkal. Összességében ezek a vizsgálatok ésszerű magyarázatot adnak az eCRSwNP-ben megfigyelt emelkedett adenozinra és annak értékére a CRSwNP fenotípusok megkülönböztetésében.

Megjegyzendő, hogy a jelen tanulmányban abnormális glicin-, szerin- és treonin-metabolizmust is találtak, és a glicin és az L-szerin szérumszintje csökkent az eCRSwNP-s betegekben. Ennek megfelelően a szerin az egyik kulcsfontosságú aminosav az emberi fehérjék szintézisében, és az L-szerin, a szerin másik izoformája kulcsfontosságúnak bizonyult a reaktív oxigénfajták termelődésének visszaszorításában és az oxidatív stressz csökkentésében számos gyulladásos betegségben (Rodriguez). et al., 2019 ). Egy korábbi tanulmány arról számolt be, hogy az L-szerin az idegműködéshez szükséges összetevőket és gyulladásgátló tulajdonságokat fejtett ki, enyhítheti a krónikus fájdalmat derék- és térdfájdalmakban szenvedő betegeknél (Sasahara et al., 2020 ). A glicinről korábban kimutatták, hogy kritikus szerepet játszik az oxigénfajták szintjének szabályozásában, és számos rendellenességben gyulladásgátló és immunmoduláló hatást fejt ki (Yang et al., 2020 ). Alonso et al. ( 2016 ) mágneses magrezonanciát használtak számos gyulladásos betegség vizelet metabolitjának elemzésére, és megállapították, hogy a glicin szérumszintje jelentősen csökkent. Ezért végül úgy gondoltuk, hogy a glicin és az L-szerin az eCRSwNP-hez kapcsolódik, és új metabolikus biomarkerekként szolgálhatnak a CRSwNP fenotípusok megkülönböztetésére.

Tanulmányunknak számos korlátja van. Először is, a minta mérete viszonylag kicsi, és egy validációs kohorsz vizsgálatra van szükség a következtetések megerősítéséhez. Másodszor, az összes bevont beteg egyetlen központból származik, azonos etnikai hovatartozással és régióval, ami korlátozhatja általánosításukat. Harmadszor, az eCRSwNP diagnosztikai kritériumai nagy eltéréseket mutatnak a korábbi jelentések között, és jelenleg nincs egyértelmű kritérium a határértékre vonatkozóan, ez korlátozhatja megállapításaink alkalmazhatóságát. Végül, mivel a CRSwNP egy orr- és sinusbetegség, amelyet főként lokális gyulladások és metabolikus változások jellemeznek, a szisztémás anyagcserezavar és az anyagcsereút-diszfunkció mértéke viszonylag alacsony, és ezek részben befolyásolhatják az OPLS-DA és a permutációs modellek pontosságát és kiszámíthatóságát. Jelen következtetésünk validálásához és megerősítéséhez nagyobb mintaszámmal és egységes diagnosztikai kritériumokkal rendelkező jövőbeli vizsgálatokra van szükség.

Összefoglalva, kimutattuk, hogy a szérum metabolomika felhasználható a CRSwNP fenotípusok megkülönböztetésére és olyan metabolikus aláírások megállapítására, amelyek tükrözhetik az eozinofil infiltráció súlyosságát. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a metabolomikus profilok hozzájárultak az eCRSwNP patofiziológiai mechanizmusainak megértéséhez.

Adatelérhetőségi nyilatkozat

A cikk következtetéseit alátámasztó nyers adatokat a szerzők indokolatlan fenntartás nélkül hozzáférhetővé teszik.

Etikai nyilatkozat

A humán résztvevőkkel végzett vizsgálatokat a Közép-Dél Egyetem Xiangya Kórházának etikai bizottsága felülvizsgálta és jóváhagyta. A betegek/résztvevők írásos beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez.

Szerzői hozzájárulások

ShaoX és HZ írta a kéziratot. HZ és YL gyűjtötte a mintát. KG és JZ végezte az adatelemzést. Az RF és a ShuX statisztikai támogatást nyújtott. ZX, FW és WJ tervezte a kutatási tanulmányt. Minden szerző átnézte a kéziratot, és jóváhagyta a végleges változatot.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Hálásak vagyunk a Shanghai BIOTREE Biological Technology Co., Ltd.-nek (Sanghaj, Kína) a metabolitok kimutatásában és az adatok elemzésében.

Lábjegyzetek

Finanszírozás. Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81770985., 81873695. és 81800917. sz.) és a Hunan tartomány Természettudományi Alapítványa (2020JJ4910, 2018JJ2662 és 2018JJ2623) támogatta.

Kiegészítő anyag

A cikkhez tartozó kiegészítő anyag megtalálható online: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2020.593976/full#supplementary-material

Hivatkozások

Adamko DJ, Nair P., Mayers I., Tsuyuki RT, Regush S., Rowe BH (2015). Az asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség metabolikus profilozása: kísérleti tanulmány a betegségek megkülönböztetésére . J. Allergy Clin. Immunol . 136 , 571-80.e3. 10.1016/j.jaci.2015.05.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Alonso A., Julià A, Vinaixa M., Domènech E., Fernández-Nebro A., Cañete JD, et al.. (2016). Az immunmediált gyulladásos betegségek vizelet-metabolóma profilja . BMC Med . 14 :133. 10.1186/s12916-016-0681-8 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Arita M. (2016). Az eozinofil többszörösen telítetlen zsírsavak metabolizmusa és a gyulladás és az allergia lehetséges szabályozása . Allergol. Int . 65 , S2–S5. 10.1016/j.alit.2016.05.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bayar Muluk N., Cingi C., Scadding GK, Scadding G. (2019). Krónikus rhinosinusitis – a fenotipizálás vagy az endotipizálás segítheti a terápiát? Am. J. Rhinol. Allergia . 33 , 83–93. 10.1177/1945892418807590 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Brescia G., Alessandrini L., Giacomelli L., Parrino D., Zanotti C., Tealdo G. és társai (2020). Az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis osztályozása strukturált kórszövettan alapján . Histopatology 76 , 296-307. 10.1111/his.13969 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chitsuthipakorn W., Seresirikachorn K., Sommer DD, McHugh T., Snidvongs K. (2018). A krónikus rhinosinusitis endotípusai az ősökön és a földrajzi régiókon keresztül . Curr. Allergy Asthma Rep . 18:46 . 10.1007/s11882-018-0800-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dunn WB, Broadhurst D., Begley P., Zelena E., Francis-McIntyre S., Anderson N. és munkatársai (2011). Szérum és plazma nagy léptékű metabolikus profilalkotási eljárásai gázkromatográfiával és folyadékkromatográfiával, tömegspektrometriával összekapcsolva . Nat. Protoc . 6 , 1060–1083. 10.1038/nprot.2011.335 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J., Bachert C., Alobid I., Baroody F. és munkatársai (2012). Európai álláspont a rhinosinusitisről és az orrpolipokról 2012 . Rhinology 23 :3. 10.4193/Rhino50E2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fujieda S., Imoto Y., Kato Y., Ninomiya T., Tokunaga T., Tsutsumiuchi T. és társai. (2019). Eozinofil krónikus rhinosinusitis . Allergol. Int . 68 , 403–412. 10.1016/j.alit.2019.07.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gomez G., Nardone V., Lotfi-Emran S., Zhao W., Schwartz LB (2013). Az intracelluláris adenozin gátolja az emberi bőr hízósejtek IgE-függő degranulációját . J. Clin. Immunol . 33 , 1349–1359. 10.1007/s10875-013-9950-x [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Grayson JW, Cavada M., Harvey RJ (2019). Klinikailag releváns fenotípusok krónikus rhinosinusitisben . J. Otolaryngol. Head Neck Surg . 48 :23 10.1186/s40463-019-0355-6 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ho J., Hamizan AW, Alvarado R., Rimmer J., Sewell WA, Harvey RJ (2018). Az eozinofil krónikus rhinosinusitis szisztémás előrejelzői . Am. J. Rhinol. Allergia . 32 , 252–257. 10.1177/1945892418779451 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hoy SM (2020). Dupilumab: áttekintés az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisről . Drugs 80 , 711–717. 10.1007/s40265-020-01298-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hu Y., Cao PP, Liang GT, Cui YH, Liu Z. (2012). A vér eozinofilszámának diagnosztikai jelentősége orrpolipokkal járó eozinofil krónikus rhinosinusitisben kínai felnőtteknél . Laryngoscope . 122 , 498–503. 10.1002/lary.22507 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ishihara T., Yoshida M., Arita M. (2019). Omega-3 zsírsavból származó mediátorok, amelyek szabályozzák a gyulladást és a szöveti homeosztázist . Int. Immunol . 31 , 559–567. 10.1093/intimm/dxz001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kelly RS, Dahlin A., McGeachie MJ, Qiu W., Sordillo J., Wan ES és munkatársai (2017). Az asztma metabolomika és az integratív omika lehetőségei a kutatásban és a klinikán . Mellkas . 151 , 262–277. 10.1016/j.chest.2016.10.008 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
King NE, Rothenberg ME, Zimmermann N. (2004). Arginin asztmában és tüdőgyulladásban . J. Nutr . 134 , 2830S−2836S. 10.1093/jn/134.10.2830S [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kuhl C., Tautenhahn R., Böttcher C., Larson TR, Neumann S. (2012). KAMERA: integrált stratégia a folyadékkromatográfiás/tömegspektrometriás adatkészletek vegyületspektrum-kinyerésére és annotálására . Anális. Chem . 84 , 283–289. 10.1021/ac202450g [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee S.-Y., Bae C.-S., Seo N.-S., Na C.-S., Yoo HY, Oh D.-S. és társai (2019). A Camellia japonica olaj a GATA-3 és IL-4 útvonalon keresztül gátolta az asztma előfordulását, és hatékony és fő összetevője az olajsav . Fitomedicina 57 , 84–94. 10.1016/j.phymed.2018.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Li C., Zhu G., Yuan W., Xiao ZA (2019). A TGF-β1 a MicroRNS-21-en keresztül indukálja a krónikus arcüreggyulladás epiteliális-mezenchimális átmenetét orrpolipokkal . Int. Boltív. Allergia Immunol . 179 , 304–319. 10.1159/000497829 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liang D., Ladva CN, Golan R., Yu T., Walker DI, Sarnat SE és társai (2019). Az arginin metabolom zavarai a közlekedéssel összefüggő légszennyezésnek való kitettséget követően asztmás és asztmás ingázók csoportjában . Environ. Int . 127 , 503–513. 10.1016/j.envint.2019.04.003 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu S., Liang YZ, Liu HT (2016). A hagyományos kínai gyógyszerek minőségellenőrzésére és metabolomikára alkalmazott kemometria . J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci . 1015–1016 , 82–91. 10.1016/j.jchromb.2016.02.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lund VJ, Mackay IS (1993). Rhinosinusitus stádiuma . Rhinology . 31 , 183–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ma GC, Wang TS, Wang J., Ma ZJ, Pu SB (2020). Allergiás rhinitisben szenvedő betegek szérum metabolomikai vizsgálata . Biomed. Chromatogr . 34 , e4739. 10.1002/bmc.4739 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mao M., Liu H., Yan S., Yuan Y., Liu R., Wu Y. és társai (2020). A plazma adenozin összefüggésben áll a betegség aktivitásával és a kezelésre adott válaszokkal krónikus spontán csalánkiütésben szenvedő betegeknél . Allergia . 10.1111/all.14502. [Epub nyomtatás előtt]. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Naz S., Moreira dos Santos DC, García A., Barbas C. (2014). LC-MS, GC-MS és CE-MS alapú analitikai protokollok biológiai szövetek nem célzott metabolomikájához . Bioanalízis . 6 , 1657–1677. 10.4155/bio.14.119 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ning P., Zheng Y., Luo Q., Liu X., Kang Y., Zhang Y. és társai (2018). Metabolikus profilok közösségben szerzett tüdőgyulladásban: értékelési eszközök fejlesztése a betegség súlyosságához . Crit. Gondoskodás . 22 :130. 10.1186/s13054-018-2049-2 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qing X., Zhang Y., Peng Y., He G., Liu A., Liu H. (2019). A Mir-142-3p szabályozza a gyulladásos választ azáltal, hogy hozzájárul a TNF-α növekedéséhez krónikus orrpolipózissal járó rhinosinusitisben . Fül orr torok J . 100 , NP50–NP56. 10.1177/0145561319847972 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Quan-Jun Y., Jian-Ping Z., Jian-Hua Z., Yong-Long H., Bo X., Jing-Xian Z. és társai (2017). Az inhalált budezonid és szalbutamol eltérő metabolikus profilja asztmás gyermekeknél akut exacerbáció során . Basic Clin. Pharmacol. Toxicol . 120 , 303–311. 10.1111/bcpt.12686 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Radzikowska U., Rinaldi AO, Çelebi Sözener Z., Karaguzel D., Wojcik M., Cypryk K. et al.. (2019). Az étrendi zsírsavak hatása az immunválaszra . Tápanyagok . 11 :2990. 10.3390/nu11122990 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Reisdorph N., Wechsler ME (2013). A metabolomika felhasználása az asztma fenotípusainak megkülönböztetésére: stratégiák és klinikai következmények . Allergia . 68 , 959–962. 10.1111/all.12238 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rodriguez AE, Ducker GS, Billingham LK, Martinez CA, Mainolfi N., Suri V. és társai (2019). A szerin metabolizmus támogatja a makrofágok IL-1β termelését . Cell Metab . 29 , 1003–1011.e4. 10.1016/j.cmet.2019.01.014 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sasahara I., Yamamoto A., Takeshita M., Suga Y., Suzuki K., Nishikata N. és társai (2020). Az l-szerin és az EPA enyhíti a krónikus derék- és térdfájdalmat felnőtteknél: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat . J Nutr . 150 , 2278–2286. 10.1093/jn/nxaa156 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Singh Patidar B., Meena A., Kumar M., Menon B., Rohil V., Kumar Bansal S. (2018). Adenozin metabolizmus COPD-ben: egy tanulmány az adenozin szintjéről, az 5′-nukleotidázról, az adenozin-deaminázról és izoenzimeinek aktivitásáról a szérumban, a limfocitákban és az eritrocitákban . COPD 15 , 559–571. 10.1080/15412555.2018.1537365 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sivrice ME, Okur E., Yasan H., Tüz M., Kumbul Y., Akin V. (2020). A szisztémás immungyulladás index preoperatívan előre jelezheti az orrpolip altípusait? Eur Arch Otorhinolaryngol . 277 , 3045–3050. 10.1007/s00405-020-06174-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Spetini F. (2020). Anyagcsere és allergia: Pandora szelencéjének megnyitása . J. Allergy Clin. Immunol . 145 , 782–784. 10.1016/j.jaci.2020.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Turi KN, Romick-Rosendale L., Ryckman KK, Hartert TV (2018). A metabolomikai megközelítések áttekintése és azok alkalmazása a gyermekkori asztma ok-okozati pályáinak azonosításában . J. Allergy Clin. Immunol . 141 , 1191–1201. 10.1016/j.jaci.2017.04.021 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vass G., Huszár E., Augusztinovicz M., Baktai G., Barát E., Herjavecz I., et al.. (2006). Az allergiás nátha hatása a kilégzett kondenzátum adenozinkoncentrációjára . Clin. Exp. Allergy 36 , 742–747. 10.1111/j.1365-2222.2006.02496.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang W., Zhao L., He Z., Wu N., Li Q., ​​Qiu X. és társai (2018). A Ge-Gen-Jiao-Tai-Wan hipoglikémiás hatásának metabolizmuson alapuló bizonyítéka 2-es típusú cukorbeteg patkányokban UHPLC-QTOF/MS elemzéssel . J. Ethnopharmacol . 219 , 299–318. 10.1016/j.jep.2018.03.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang X., Kulka M. (2015). n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és hízósejtek aktiválása . J. Leukoc. Biol . 97 , 859–871. 10.1189/jlb.2RU0814-388R [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu W., Comhair SAA, Janocha AJ, Lara A., Mavrakis LA, Bennett CD és munkatársai (2017). Az asztma súlyosságához kapcsolódó arginin metabolikus endotípusok . PLoS ONE 12 :e0183066. 10.1371/journal.pone.0183066 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu W., Ghosh S., Comhair SA, Asosingh K., Janocha AJ, Mavrakis DA és munkatársai (2016). A megnövekedett mitokondriális arginin metabolizmus támogatja a bioenergetikát asztmában . J. Clin. Invest . 126 , 2465–2481. 10.1172/JCI82925 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yamada T., Miyabe Y., Ueki S., Fujieda S., Tokunaga T., Sakashita M. és társai (2019). Az eotaxin-3 mint plazma biomarker a nyálkahártya eozinofil infiltrációjához krónikus rhinosinusitisben . Elülső. Immunol . 10:74 . 10.3389/fimmu.2019.00074 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang Y., Wu Z., Li S., Yang M., Xiao X., Lian C. és társai (2020). Célzott vér metabolomikus vizsgálat a koraszülöttek retinopátiájáról . Invest. Ophthalmol. Visual Sci . 61:12 . 10.1167/iovs.61.2.12 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao Y., Xie S., Wang F. (2019). Krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitis kulcsgének és útvonalak azonosítása bioinformatikai elemzéssel . Am. J. Otolaryngol . 40 , 191–196. 10.1016/j.amjoto.2018.12.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao Y., Xie S., Yang C., Zhang J., Wu X., Sun H. (2017). Biomarkerek az orrpolipózissal járó krónikus rhinosinusitis értékelésében és kezelésében . Eur. Boltív. Otorhinolaringol . 274 , 3559–3566. 10.1007/s00405-017-4547-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao Y., Yang C., Yi X., Xie S., Sun H. (2020). A gyulladásos szignatúra profilok összehasonlító elemzése eozinofil és nem-neozinofil krónikus rhinosinusitisben orrpolipózissal . Biosci. Ismétlés . 40 :BSR20193101. 10.1042/BSR20193101 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yu G., Björkstén B. (1998). Többszörösen telítetlen zsírsavak iskolás gyermekeknél az allergiával és a szérum IgE szintjével kapcsolatban . Pediatr. Allergia Immunol . 9 , 133–138. 10.1111/j.1399-3038.1998.tb00359.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yuryeva K., Saltykova I., Ogorodova L., Kirillova N., Kulikov E., Korotkaya E. et al.. (2015). Az adenozin receptorok expressziója a bronchiális asztmában szenvedő betegek monocitáiban . Biochem. Biophys. Res. Commun . 464 , 1314–1320. 10.1016/j.bbrc.2015.07.141 [ PMC ingyenes cikk ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao H., Cheng N., Wang Q., Zhou W., Liu C., Liu X. és társai (2019). A mézzel extrahált polifenolok hatása a szérum antioxidáns kapacitására és a metabolikus fenotípusra patkányokban . Élelmiszer funkció . 10 , 2347–2358. 10.1039/C8FO02138D [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhong B., Yuan T., Du J., Tan K., Yang Q., Liu F. és társai (2020). A preoperatív vér eozinofilszámának szerepe a krónikus rhinosinusitis és az orrpolip fenotípusok megkülönböztetésében . Int. Fórum Allergy Rhinol . 10.1002/alr.22636. [Epub nyomtatás előtt]. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu Z., Wang W., Zhang X., Wang X., Zha Y., Chen Y. és társai (2020). Az orrpolipokkal járó eozinofil és nem eozinofil krónikus rhinosinusitis orrfolyadék citológiája és citokinprofilja . Rhinology . 58 , 314–322. 10.4193/Rhin19.275 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]