Krónikus rhinosinusitis patogenezise orrpolippal és kiemelkedő T2 endotípussal

A krónikus rhinosinusitis egy heterogén és többtényezős betegség, amelyet az orr és az orrmelléküregek tartós gyulladása jellemez, ami orrdugulást , orrfolyást, arcfájdalmat és szagzavart okoz . A krónikus rhinosinusitis két fenotípusra oszlik: krónikus orrpolipokkal és krónikus orrpolip nélküli rhinosinusitisre. Az orrpolipok számos gyulladásos sejthez köthetők, beleértve az eozinofil sejteket, a neutrofil sejteket, a plazmasejteket és a limfocitákat. A T2 endotípust a 2-es típusú immunválasz jellemzi, az orrpolipokat pedig eozinofil domináns infiltráció jellemzi . Ezzel szemben a T1 és T3 endotípusokban a krónikus rhinosinusitis neutrofil domináns infiltrációval hozható összefüggésbe. Ezenkívül a krónikus rhinosinusitisben vegyes típusú gyulladások léteznek, amelyekben az eozinofilek-neutrofilek eltérő arányban vannak jelen. A T2 endotípusban fokozódik a Th2 citokinek, köztük az interleukin-4, az interleukin-5 és az interleukin-13 termelése, az immunglobulin-E magas szintje a polipszövetekben és az eozinofília . A Th2 sejtek , a 2-es típusú veleszületett limfoid sejtek , a hámsejtek károsodása, a Staphylococcus aureus enterotoxinok és az autoimmun antitestek stimulációja fontos szerepet játszik a Th2 citokinek fokozásában és a krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitis patogenezisében. A monoklonális antitestek a 2-es típusú gyulladást célozzák, csökkentik az orrpolip méretét és javítják a CRSwNP-s betegek klinikai tüneteit. Jelen áttekintés a krónikus rhinosinusitis patogenezisében és kezelésében szerepet játszó tényezőkre összpontosít .

Kulcsszavak: Krónikus rhinosinusitis, Eozinofília, Orrpolip, Monoklonális antitest, T sejt válasz

1 . Bevezetés

A krónikus rhinosinusitist (CRS) az orr és az orrmelléküreg nyálkahártyájának tartós gyulladása jellemzi , legalább két fő tünet jelenléte: orrdugulás és/vagy orrfolyás szaglási problémákkal vagy arcfájdalom vagy nyomás legalább 12 hétig. [ 1 ]. A CRS az életminőség jelentős romlásával (QOL) társul [ 2 ]. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a fő orrológiai tünetek közül a fejfájás, az orrdugulás és a hyposmia volt a legnagyobb hatással a betegek életminőségére, bár a hyposmia ritkán volt spontán [ 3 ].

A CRS két típusát általában leírják: CRS orrpolipokkal ( CRSwNP) és CRS orrpolipokkal (CRSsNP). Ez a két típus eltérő klinikai és morfológiai jellemzőkkel rendelkezik [ 4 ]. A CRSwNP-t 2-es típusú gyulladás jellemzi, gyakran súlyos és visszatérő , és olyan társbetegségekkel jelentkezik, mint az N-ERD (NSAID által súlyosbított légúti betegség) és az asztma [ 5 ]. A kiújulási arány több mint fele azoknál a 2-es típusú gyulladásban szenvedő CRSwNP-ben szenvedő betegeknél , akiknél szignifikánsan magasabb az eozinofília , különösen azoknál, akiknél a perifériás vérben 10% vagy magasabb az eozinofilek száma [ 6 , 7 ].

A nyugati országokban a CRSwNP-t túlnyomórészt eozinofil gyulladás jellemzi , míg a CRSsNP túlnyomórészt Th1-jellemzőket mutat. Ezzel szemben Japánban és Kelet-Ázsiában a neutrofil gyulladás volt az uralkodó, míg az utóbbi időben az eozinofil infiltrációval járó CRSwNP nőtt [ 6 ]. A CRSwNP és az asztma patofiziológiája hasonló, és eozinofil infiltrációval és Th2 citokinekkel, mint például az interleukin-4, interleukin-5 és interleukin-13 (IL-4, IL-5 és IL-13), valamint magas helyi szintű immunglobulin-E (IgE) [ 8 ].

Az asztmával járó CRSwNP súlyos tünetekkel jár, az orrpolipózissal járó asztma pedig hajlamosabb az exacerbációra, és nehezen kontrollálható orvosi és sebészeti kezelésekkel [ 9 ]. A Th1 és Th2 sejtegyensúly CRS-ben szabályozatlan [ 10 ].

Az asztmát követően a CRS-ben endotípusokat állapítottak meg. Az endotipizálás hasznos a CRS természetes lefolyásának előrejelzésében, valamint a farmakoterápia és a műtét eldöntésében, valamint a biológiaikezelésre szánt betegek kiválasztásában [11].

Hagyományosan a T2 endotípust 2-es típusú gyulladásos profillal és eozinofil infiltrációval társítottnak tekintették CRSwNP betegekben, míg a CRSsNP betegeknél T1 és T3 endotípusokat és neutrofil infiltrációt mutattak. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban feltárták az eozinofil-neutrofil gyulladás vegyes típusát, súlyos 2-es típusú immunválaszokkal a CRSwNP-s betegekben. Másrészt a CRSsNP-s betegek szignifikánsan megnövekedett és aktivált eozinofileket és 2-es típusú immunválaszt mutattak [ 6 , 12 ].

A CRS patogenezisében több olyan tényező is szerepet játszik, amelyek elősegítik az orrpolip képződését és a 2-es típusú immunválaszt, ami a jelen vizsgálat középpontjában álló T2 endotípust eredményezi.

2 . Th1, Th2 és Th17 sejtek
A CRSwNP és a CRSsNP eltérő morfológiai jellemzőkkel rendelkezik [ 4 ]. Szövettanilag a CRSwNP-t eozinofil és neutrofil infiltráció kíséri [ 13 ]. A neutrofilek beszűrődésével járó orrpolipokat Th1, Th17, valamint IL-17A, tumor növekedési faktor-β1 (TGF-β1), interferon-γ (IFN-γ) és IL-22 expressziója kíséri [10 , 14 ] .

A TGF-β1 jelentős szerepet játszik az orrpolipok kialakulásában és növekedésében , valamint az átépülésben , a TGF-β1 és az IFN-γ pedig egyaránt indukál epiteliális-mezenchimális átmenetet (EMT) [ 15 , 16 ]. Az IL-17A mRNS expressziója szignifikánsan magasabb a nem eozinofil krónikus rhinosinusitis (non-ECRS) polipokban, mint az ECRS polipokban és a japán betegek kontrollcsoportjában, és megnövekedett a kínai CRSwNP-s betegek egy csoportjában, akiknél alacsony volt az IL-5 szint. [ 10 , 17 ].

Az IL-17A közvetíti a neutrofilek toborzását a gyulladás helyére, és pozitív korreláció van az IL-17A és a légúti neutrofilszám között [ 18 ]. Mindazonáltal az IL-17A-ról számoltak be, hogy fontos szerepet játszik a serlegsejt- hiperpláziában és a MUC5AC termelésben ECRS-ben [ 19 ].

Az IL-8 magas szintjét figyelték meg a neutrofil-domináns polipokban a japán populációban. Emellett a hízósejtek, a szöveti plazminogén aktivátor és a XIII-A faktor fontos szerepet játszanak a polipképződés és a betegség prognózisának elősegítésében, különösen az ESS után [ 6 ]. Ezen megfigyelések alapján a Th1/Th17 aktivációhoz társuló nem ECRSwNP az ázsiai országokban elterjedtebb [ 20 ].

Az eozinofil beszűrődéssel járó orrpolipokat IL-4-et, IL-5-öt és IL-13-at expresszáló 2-es típusú gyulladás és magas keringési, de különösen lokális IgE-szint kíséri [ 21 ]. Ezek a citokinek kulcsfontosságú és központi mozgatórugói a 2-es típusú gyulladásnak, aktiválják és toborozzák a hízósejteket, eozinofileket [ 22 ], bazofileket , serlegsejteket, M2-makrofágokat és B-sejteket, és számos gyulladásos szöveti válaszért felelősek [ 9 ]. Általában a CRSsNP-t főként neutrofil gyulladás jellemzi emelkedett Th1 citokinek szintjével, míg a CRSwNP gyakran társul eozinofil gyulladással és megnövekedett Th2 citokinek szintjével [ 23 ]. A japán betegek azonban fokozott Th1 citokinszintet mutattak, prevalens neutrofil infiltrációval a CRSwNP-ben [ 10 ]. Mindazonáltal a közelmúltban végzett tanulmányok a CRSwNP jelentős változását mutatták ki Ázsia -szerte , fokozott eozinofil infiltrációval és komorbid asztmával a CRSwNP-ben szenvedő betegeknél [ 24 ].

A nyálkahártya eozinofil beszűrődésének mértéke prognosztikai információt ad a diagnózishoz és a betegség súlyosságához. A JESREC (Japanese Epidemiological Survey of Refractory Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis) szerint szignifikáns korreláció volt a 70 vagy több eosinophil/HPF nyálkahártya eosinophiliája és a CRS kiújulása között az ESS után, és mind a nagyobb nyálkahártya eosinophil-ek szubmukozatikus beszűrődése között . orrpolip diagnosztikus értékű [ 6 ].

3 . Szabályozó T-sejtek (tregek)
A Treg sejtek a T-sejtek egy alpopulációja , amelyek szabályozzák az immunválaszt. A Treg sejtek fontos szerepet töltenek be a T-sejt altípus szabályozásában és expressziójában CRSwNP-s betegekben mind a kaukázusi, mind az ázsiaiak esetében [ 10 ]. A Treg sejtek IL-10-et és TGF-β-t választanak ki [ 25 ]. A Forkhead box P3 (FOXP3) expressziója elengedhetetlen a Treg sejtek fejlődéséhez, stabilitásához és működéséhez [ 26 ]. Másrészt a GATA3 (GATA-kötő fehérje 3) elengedhetetlen a Foxp3 expresszió fenntartásához [ 27 ], és elősegíti a Treg sejtek felhalmozódását [ 28 ].

A GATA3 mRNS és IL-10 expressziója csökken ECRS-ben, míg a FOXP3, IL-10 és TGFβ expressziója szignifikánsan megnövekszik nem ECRS-ben [ 10 , 28 ]. Ezenkívül a GATA3 transzkripciós faktor fontos szerepet játszik a Th2 sejtek fejlődésében és proliferációjában, valamint szabályozza az IL-4 és IL-5 expresszióját [ 10 , 25 ]. A Treg sejtek szabályozzák a Th1 és Th2 sejtek közötti egyensúlyt és csökkentik az eozinofilek toborzását CRSwNP-ben, azonban úgy tűnik, hogy a Treg sejtek működése hibás a CRSwNP-ben [ 10 , 29 ].

4 . 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek (ILC2)
Az ILC2-k szignifikánsan megnövekednek az ECRS-ben szenvedő betegek orrszövetében a nem ECRS-ben, CRSsNP-ben és kontrollokban [ 30 ]. Egy közelmúltban végzett tanulmány 100-szoros ILC2-emelkedésről számolt be orrpolipokban a kontrollok sinus nyálkahártyájához képest [ 31 ]. Az aktivált ILC2-k expresszálják a GATA3 transzkripciós faktort és Th2 citokineket termelnek [ 32 ]. Az ILC2-ket antigén-független mechanizmusok aktiválják, és különböző faktorok, köztük az IL-25, IL-33 és a thymus stroma lymphopoietin (TSLP) fontos szerepet játszanak aktiválásukban [ 31 ].

Az IL-25, IL-33 és TSLP által aktivált ILC2-k eozinofiliához, nyálka hiperszekrécióhoz és a nyálkahártya szöveteinek átalakulásához vezetnek [ 33 ]. Ezenkívül az ILC2-ket lipid mediátorok indukálják és aktiválják, beleértve a prosztaglandin D2-t (PGD2) és a ciszteinil-leukotriéneket (CysLT) (leukotrién C4 (LTC4), leukotrién D4 (LTD4) és leukotrién E4 (LTE4), elősegítve az IL-4, IL termelődését. -5 és IL-13 [ 32 , 34 ] Az IL-5 elősegíti az eozinofiliát, az IL-4 és IL-13 pedig fokozza az eozinofil kemoattraktánsok (CCL11/eotaxin-1, CCL24/eotaxin-2 és CCL26/eotaxin) termelődését -3) és aktiválja a B-sejteket, makrofágokat, fibroblasztokat, hámsejteket és kehelysejteket.Ezek a sejtek aktiválása IgE-közvetített reakciókat, eozinofilek felszaporodását, nyálkaképződést, remodellinget és fibrózist eredményez [ 31 , 32 , 35 ].

Továbbá az ILC2-ket a RANK-L aktiválja, amely főként Th2 sejtekben és CXCL16+ DC-kben, orrpolipokban expresszálódik [ 36 ]. Az ILC2-knek fontos szerepük van a 2-es típusú immunválaszban CRSwNP-ben [ 37 ]. Az ILC2-k különféle funkcióinak értékelése hozzájárul a CRS és az orrpolipok patogenezisének újszerű felfedezéséhez.

5 . Orrhám
Az IL-25, IL-33 és TSLP epiteliális citokinek termelését a kórokozók , proteázok , allergének és irritáló szerek hámkárosodására válaszul indukálják [ 38 , 39 ]. Ezek a citokinek elősegítik a Th2 citokinek (IL-4, IL-5 és IL-13) és az eozinofil gyulladás kialakulását CRSwNP-ben [ 40 ]. Az IL-25, IL-33 és TSLP mind az ILC2-ket, mind a Th2 sejteket aktiválja a CRSwNP-ben, növelve a Th2 citokinek termelését [ 37 , 41 ].

A sérült hám által termelt citokinek közül a TSLP a legnagyobb mértékben a CRS szövetet aktiváló ILC2-ekben és hízósejtekben expresszálódik, ami jelentős mennyiségű Th2 citokinek termelését eredményezi [ 38 ]. A legújabb tanulmányok arról is beszámolnak, hogy a sérült szövetekben az IFN-γ felszabályozza az IL-33-at, ami viszont hozzájárul a Th1/Th17 Th2 gyulladássá váltásához a CRSwNP-ben [ 42 ]. Az IL-25, IL-33 és TSLP hozzájárulnak a Th2 citokinek promóciójához, a CRSwNP-re gyakorolt ​​közvetlen hatásuk mellett.

6 . Fertőzés

A baktériumok és gombák szerepe fontos a CRS-ben. Allergiás gombás rhinosinusitisben (AFS) 2-es típusú immunválasz alakul ki az Aspergillusszal gyakran rokon gombaantigénre [ 43 ]. A baktériumok közül a Staphylococcus aureus , a Gram-pozitív organizmus a leggyakrabban izolált faj a CRS-ben [ 44 ]. A Staphylococcus aureus kolonizációja magasabb a CRSwNP-ben szenvedő betegek orrüregében , mint a CRSsNP-ben és az egészséges alanyokban [ 45 ].

A Staphylococcus aureus által kiváltott enterotoxinok (Toxikus sokk szindróma toxin-1 (TSST-1), Staphylococcus aureus enterotoxin A és B (SEA és SEB)) és szuperantigén aktivitásukon keresztül a T-sejtek stimulációját okozzák [ 46 ]. A Staphylococcus aureus szuperantigének hozzájárulnak a 2-es típusú immunválasz polarizációjához a Th2 citokinek (IL-4, IL-5, IL-13) termelésével jellemezhető orrpolipszövetben, és elősegítik az eozinofilek beszűrődését [ 47 ]. Emellett a Staphylococcus aureus enterotoxinok B-sejtek és T-sejtek aktivációján, valamint gyulladásos mediátorok felszabadulásával IgE-termelést okoznak [ 48 ].

Sőt, a Staphylococcus aureus, valamint más baktériumok, gombák, vírusok, atkák és pollen által termelt proteázok lebontják a hámsejtek barrier funkcióját [ 49 ] . Th2-t elősegítő citokinek, köztük IL-25, IL-33 és TSLP termelődését indukálja , és fontos szerepet játszik az orrpolip és a CRS patogenezisében [ 9 ]. Szerencsére a cisztatin A és a SPINK5 (Serine Peptidase Inhibitor Kazal Type 5) jelentősen gátolja az IL-25, IL-33 és TSLP szekrécióját [ 49 ].

A Toll-like receptorok (TLR-ek) hozzájárulnak a légúti betegségekhez , expressziós szintjük és funkciójuk megváltozik a vírus- és bakteriális részecskékre adott válaszként [ 50 ]. Kimutatták, hogy a TLR2 és TLR4 megnövekedett a CRSwNP hámsejtekben a normál orrhámsejtekhez képest [ 47 ]. A SEB csökkenti az epithelialis barrier integritását és elősegíti az IL-6 és IL-8 termelődését, valamint közvetíti a szoros junctions (TJ-k) megszakítását a TLR2 jelátvitel aktiválásakor [ 47 ]. Így a Staphylococcus aureus fontos szerepet játszik a Th2 immunválasz kiváltásában, valamint az orrpolip és a CRS patogenezisében.

7 . Autoimmunitás és komplement rögzítés

A legújabb tanulmányok szerint a CRSwNP-ben B-sejt szabályozási zavar, fokozott lokális osztályváltás, megnövekedett antitestek és autoantitestek jelenléte áll fenn [ 51 ]. A CRSwNP-ben megnyilvánuló immunglobulinok össz- és specifikus IgA, IgD , IgM, IgG és IgE szintjének emelkedése magyarázatot adhat az autoreaktív természetre [ [51] , [52] , [53] ].

Egy közelmúltban készült tanulmány az eozinofil és nem eozinofil orrpolipokban egyaránt megnövekedett IgG és IgA szintjéről számolt be, míg az eozinofil orrpolipokban az IgE és IgD emelkedett szintjét figyelték meg [ 54 ]. Ezenkívül az orrpolipok dsDNS-specifikus IgG-t és IgA-t szekretálnak, és megnövekedett anti-dsDNS IgG és IgA antitestek találhatók az orrpolipokban, különösen azoknál a betegeknél, akiknél az orrpolipok kiújulása miatt ismételt műtétre van szükség [ 4 , 55 , 56 ]. Az IgE és az IgD a hízósejteket aktiválja lokális eozinofil gyulladásban, az IgG pedig részt vesz a klasszikus komplementpályák aktiválásában az orrpolipszövetben [ 54 ]. A komplementrendszer a veleszületett és adaptív immunrendszer egyik alapvető része, és fontos szerepe van az antitestek fertőzésekkel szembeni képességének növelésében, valamint a sérült, apoptotikus és aberráns sejtek eliminálásában [ 57 ].

Egy közelmúltban készült tanulmány arról számolt be, hogy a komplement aktiváció fokozódik a CRSwNP szövetben, és a klasszikus antitest-mediált komplementútvonal fontos szerepére utal az orrpolipok komplementaktivációjában [ 51 ]. A C3 és C3a intracelluláris készleteinek emelkedett szintjét a CRSwNP HSNEC-ekben (Human sinonasalis epitheliális sejtek) igazolták, míg a C3aR hiány és a C3aR antagonizmus csökkenti a szinonasalis gyulladást [ 58 ]. A C3 hasadó termékei asztmában és allergiában Th2 reakcióhoz vezetnek , a C3a pedig eozinofileket toboroz, míg a C3a és a C3b egyaránt aktiválja az eozinofileket [ 59 ].

Továbbá a legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a B-sejtpopuláció nagy mennyiségben tartalmaz intracelluláris C3-at, és az aktivált B-sejtek anti-alapmembrán autoantitesteket termelnek, amelyek fontos szerepet játszanak a komplement aktivációban és a hámkárosodásban [ 60 ]. Az autoantitestekben és a komplementkötésben szerepet játszó mechanizmusok megértése több lehetőséget kínálna a lehetséges kezelésre . A citokinek forrásait az ( 1. táblázat ), a CRSwNP patogenezisében szerepet játszó tényezőket ( 1. ábra ), a CRSwNP-vel kapcsolatos gyulladásos utakat pedig a ( 2. ábra ) foglalja össze.

Forrás	Kiválasztás	Következmény
Th1 sejtek	IFN-y	T1 endotípus
Th2 sejtek	IL-4, IL-5, IL-13	T2 endotípus
Th17 sejtek	IL-17	T3 endotípus
Treg sejtek	IL-10, TGFp	Th1/Th2 mérleg
ILC2s	IL-25, IL33, TSLP	T2 endotípus
Orrhám	IL-25, IL33, TSLP	T2 endotípus
Staphylococcus aureus	SEA, SEB, TSST-1, proteáz	T2 endotípus
B-sejtek	IgA, IgD, IgM, IgG, IgE	T2 endotípus

8 . A CRSwNP kezelése

A CRSwNP kezelésének célja a klinikai tünetek kontrollálása, valamint a gyógyszerek és a sebészeti beavatkozások használatának minimalizálása [ 7 ]. Hagyományosan műtétet végeznek, ha az orvosi kezelés nem hatékony. A CRS klinikai megnyilvánulása és diagnózisa szerint az orvosi kezelések több kategóriáját gyakorolják ( 2. táblázat ). Antibiotikumok javasoltak a CRS fertőzések kezelésére.

Kezelés	Cél	Betegség
Omalizumab (anti-IgE)	IgE	CRSwNP
Dupilumab (Anti-IL-4R)	IL-4, IL-13	CRSwNP
Mepolizumab (Anti-IL-5)	IL-5	CRSwNP
Reslizumab (Anti-IL-5)	IL-5	CRSwNP
Benralizumab (Anti-IL-5R)	IL-5	CRSwNP
Kortikoszteroidok	Gyulladás, T2, T1, T3	CRSwNP/CRSsNP
Antibiotikumok (makrolid)	Gyulladás	nem ECRS
Sebészet (ESS)	Orrpolip, orrdugulás	CRSwNP/CRSsNP

8.1 . Monoklonális biológiai szerek

A monoklonális antitesteket sikeresen alkalmazzák allergiás rhinitis és asztma kezelésében. A monoklonális antitestek a 2-es típusú immunreakciókat célozzák, és általában CRS-ben használják orrpolipok kezelésére és klinikai javulásra [ 61 ].

Sok országban eltérő irányelvek vonatkoznak a biológiai szerek indikációjára . Egyes irányelvek az összes endotípust jelzik , mások pedig azt sugallják, hogy a 2-es típus megerősítése kötelező. Ennek ellenére a biológiai szerek a 2-es típusú gyulladásban részt vevő specifikus molekulákat célozzák meg [ 62 ].

Általában a monoklonális antitestek indikációjának kritériumai a 2-es típusú gyulladás bizonyítékai, a szisztémás kortikoszteroidok szükségessége az elmúlt két évben, a jelentős szaglás és az életminőség romlása , valamint a komorbid asztma diagnózisa. A biológiai szerek olyan betegeknél javallhatók, akik e kritériumok közül háromnak megfelelnek, és kétoldali orrpolipjuk van, és a kórelőzményben szerepelt sinus műtét [ 7 ].

8.1.1 . Omalizumab (Anti-IgE antitest)

Az IgE a Th2 gyulladás fő tényezője. A B-sejtek és a plazmasejtek száma magas, az IgA, IgG és IgE koncentrációja pedig emelkedett az orrpolipszövetben [ 63 ].

Az IgE osztályváltás az IL-4-től, IL-13-tól és a CD40 ligandum (CD40L) expressziójától függ . Az IL-13-at a Th2 sejtek, az IL-4-et pedig a Th2 sejtek és a hízósejtek termelik, míg a CD40 expressziója a hízósejtekre korlátozódik [ 63 , 64 ]. Az omalizumab emelt IgE-szintű betegek számára javasolt [ 65 ]. Az omalizumab az IgE négy láncának (Cε1-Cε4) Cε3 doménjéhez kötődik, amely átfedi mind a nagy affinitású FcεRI , mind az alacsony affinitású FcεRII receptorok kötőhelyeit, és megakadályozza a szabad IgE kötődését. Az FcεRI hízósejteken és bazofileken , az FcεRII (CD23) pedig APC-ken és B-sejteken expresszálódik [ 63 ]. Az omalizumab a Th2 gyulladást célozza meg orrpolipózisban, csökkenti az orrpolipok méretét és pontszámát, valamint enyhíti a CRS tüneteit [ 48 ].

8.1.2 . Dupilumab (anti-IL-4R)

Az IL-4 és az IL-13 a 2-es típusú gyulladás fő mozgatórugói, részt vesznek az IgE szintézisben és a légutak átalakulásában. A dupilumab egy monoklonális antitest, és blokkolja az IL-4 és IL-13 megosztott receptorát (IL-4R), amely fontos szerepet játszik a CRSwNP patogenezisében [ 66 ].

A dupilumab csökkenti az orrpolip méretét, a sinus homályosodását és a tünetek súlyosságát, és gyors klinikai javulást biztosít a kétoldali orrpolipok és a komorbid asztma esetében CRSwNP-ben szenvedő betegeknél [ [67] , [68] , [69] ]. A dupilumab jól tolerálható, és érdekes módon nem mutattak ki jelentős farmakokinetikai különbséget a japán és nem japán populációk között, kivéve a dupilumab valamivel magasabb koncentrációját a japánok szérumában, valószínűleg az alacsonyabb testsúlyra való hajlam miatt [ 69 ].

8.1.3 . Anti-IL-5 és IL-5R (mepolizumab, Reslizumab, benralizumab)

A CRSwNP-ben szöveti eozinofília és emelkedett IL-5 szint jelentkezik. Az IL-5 döntő szerepet játszik az eozinofilek felszaporodásának, aktiválásának és túlélésének elősegítésében. A mepolizumab egy monoklonális antitest, amely megcélozza és gátolja az IL-5-öt, valamint csökkenti az orrpolip méretét, az orrdugulást és a CRS tüneteit [ 70 ]. Korábban egy randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy azoknál a visszatérő orrpolipózisban szenvedő betegeknél, akik helyi kortikoszteroidot kaptak és műtétre szorultak, a mepolizumab kezelés csökkentette a műtét szükségességét és javult a tünetek a placebo- csoporthoz képest [ 71 ].

A reslizumab az emelkedett eozinofilszintű betegeknél is javasolt [ 65 ]. A benralizumab egy citotoxikus monoklonális antitest, amely az eozinofileken és bazofileken expresszálódó IL-5 receptorhoz (IL-5Rα) kötődik, és blokkolja az IL-5 jelátvitelt. A benralizumab csökkenti az orrpolip méretét és az orrdugulást, valamint javítja a szaglást a CRSwNP-ben [ 72 ]. Vannak más biológiai szerek, például az anti-IL-33 és a D-vitamin pótlás, amelyek jelöltek lehetnek a CRSwNP/CRSsNP kezelésére és klinikai javulására [ 43 , 73 , 74 ].

A legújabb tanulmányok feltárták, hogy a Th2 citokinek (IL-5 és IL-13) szintje szignifikánsan magasabb volt a CRSsNP-ből származó uncinate folyamat nyálkahártya szöveteinek elemzésekor koreai betegekben [ 75 ]. Másrészt nem találtak szignifikáns különbséget az IL-4 szintjében a kontrollokban, az ECRS-ben és a nem ECRS polipokban japán betegekben [ 10 ]. Bár további kutatásra van szükség, érdekes lenne monoklonális antitesteket használni a T1 endotípusban, amelyek a T2 endotípusokban lévő Th2 citokineket célozzák meg.

8.2 . Antibiotikumok

Bár a CRSwNP hagyományos kezelése magában foglalta az orr-sóoldatos öblítést, a kortikoszteroidokat, az antibiotikumokat és a műtétet, jelenleg nem javasolt nem makrolid antibiotikumok alkalmazása a CRSwNP kezelésére, ezért a placebo-kontrollos vizsgálat a kutatási prioritás lenne a antibiotikumok a CRSwNP kezelésében [ 76 , 77 ]. A makrolid immunmoduláló és antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezik [ 78 ], és csökkenti az IL-8 szintjét a humán orrhámsejtekben [ 79 ].

Japán populációkban az IL-8 magas szintjét mutatták ki neutrofil-domináns orrpolipokban, amelyek eozinofileket is mutatnak [ 6 , 22 ]. Az ESS és a hosszú távú, alacsony dózisú makrolid kezelés kombinációja kontrollálja a nem ECRS-t mutató betegek tüneteit, míg az ECRS úgy tűnik, hogy nem reagál a makrolid terápiára [ 6 , 22 ]. Ezért a gyógyszer felírása során fontos a betegek és az endotípus kiválasztása.

8.3 . Szteroidok

A kortikoszteroidokat hatékony gyógyszereknek tekintették a CRSwNP kezelésében.

A kortikoszteroidok erős gyulladáscsökkentő hatással bírnak, és elnyomják a 2-es típusú gyulladást, csökkentik az eozinofilek számát, valamint csökkentik az eozinofil kationos fehérje (ECP) és az IL-5 szintjét az orrpolipban [ 80 ]. A kortikoszteroidok a T1-nél és a T3-nál nagyobb mértékben változtatják meg a T2 választ, ami jobban meghatározza szerepüket a CRSwNP kezelésében, mint a CRSsNP [ 66 ]. Kezdetben a kezelést intranazális kortikoszteroidokkal kezdik . Az orális kortikoszteroidokat a CRSwNP nem kontrollált eseteiben alkalmazzák a polipok méretének csökkentésére és a tünetek javítására, bár lehetnek szisztémás mellékhatásai [ 9 , 20 , 61 ].

8.4 . Sebészet

Az orvosi kezelés sikertelensége után a műtét lehetőség a sinonasalis járat megtisztítására

CRSwNP-ben szenvedő betegek. A betegek azonban gyakran gyors polipregenerálódást mutatnak, ezért többszöri revíziós műtétre van szükség [ 6 , 61 ]. Endoszkópos sinus műtétet (ESS) végeznek az orr légáramlásának és a sinus drenázsának növelése, valamint a helyi orvosi kezelések biztosítására [ 81 ]. A komorbid asztmával járó CRSwNP súlyos, gyakran visszatérő orrpolip jellemzi, és nagyobb dózisú kortikoszteroidot igényel, mint az önmagában szenvedő asztmában szenvedő betegeknél [ 9 ].

Az ESS előnyöket mutatott a komorbid asztmában szenvedő CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az orrpolip méretének csökkentésében és asztmás betegek gyógyszeres kezelésének szükségességében [ 22 ]. Mindazonáltal az ESS ideális kiterjedése továbbra is vitatott. Egy közelmúltban végzett randomizált, kontrollos vizsgálatban a korlátozott ESS és a részleges etmoidectomia , valamint a kiterjesztett ESS és a teljes etmoidectomia hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze azzal a hipotézissel, hogy a kiterjesztett sinus műtét jobb, mint a korlátozott sinus műtét súlyos CRSwNP-ben szenvedő betegeknél [ 82 ].

9 . Összefoglalás, és következtetés

A Th-sejtek és az ILC2-sejtek expressziója, a hámsejtek károsodása, a Staphylococcus aureus enterotoxinok és az autoimmunitás fontos szerepet játszanak a CRSwNP patogenezisében és a T2 endotípus kialakításában. Ezen faktorok kiküszöbölése segítene megelőzni és kezelni a kiemelkedő T2 endotípusú CRSwNP-t. A CRSwNP kezelése a múltban kihívást jelentett. A legújabb tanulmányok és klinikai vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a monoklonális antitestek hatékonyan csökkentik a CRSwNP-s betegek tüneteit. Mindazonáltal a CRS patogenezisének megértése fokozatosan fejlődik. Számos gyulladásos folyamat van a szinonasalis üregben, 2-es típusú nehéz eozinofilekkel, nem 2-es típusú, valamint a 2-es és nem-2-es típusú átfedés. Jelenleg biológiai szereket használnak a 2-es típusú CRSwNP-s betegek kezelésére. További vizsgálatokra van szükség az új biológiai anyagok vizsgálatához, amelyek hatással lehetnek a szinonasalis üreg különböző gyulladásos válaszaira, valamint követni a biológiai szerek hosszú távú hatásait és az endotípusokkal szembeni kihívásokat.

A szerző hozzájárulási nyilatkozata
A felsorolt ​​szerzők mindegyike jelentősen hozzájárult a cikk kidolgozásához és megírásához.

Az adatok rendelkezésre állásáról szóló nyilatkozat
Az adatokat a cikk/melléklet tartalmazza. anyag/cikkben hivatkozik.

További információ
Ehhez a papírhoz további információ nem áll rendelkezésre.

Nyilatkozat a versengő érdekeltségről
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek ismert versengő pénzügyi érdekeltségeik vagy személyes kapcsolataik, amelyekről úgy tűnik, hogy befolyásolhatták volna a jelen tanulmányban ismertetett munkát.

Köszönetnyilvánítás
Szeretnénk köszönetet mondani Dr. Richard M. Costanzónak (Virginia Commonwealth University School of Medicine, USA), hogy elolvasta a kézirat tervezetét, és felbecsülhetetlen értékű megjegyzéseket és javaslatokat adott.

Hivatkozások

[1]
WJ Fokkens , VJ Lund , C. Hopkins , PW Hellings , R. Kern , S. Reitsma és mások .
Európai álláspont a rinosinusitisről és az orrpolipokról 2020
Rhinology , 58 ( 2020 ) , 1-464 o .
10.4193/Rhin20.600
Cikk megtekintése CrossRefGoogle ösztöndíjas
[2]
J. Mullol , A. Azar , K. M. Buchheit , C. Hopkins , JA Bernstein
Krónikus rhinosinusitis orrpolipokkal: életminőség a biológiai korszakban
J. Allergy Clin. Immunol. Gyakorlat. , 10 ( 2022 ) , 1434-1453 o .
10.1016/j.jaip.2022.03.002
PDF keresése…
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[3]
N. Saydy , SM Desrosiers
A krónikus rhinosinusitis endoszkópos arcüreg-műtétének páciensei
J Otolaryngol Head Neck Surg , 50 ( 2021 ) , p. 34
10.1186/s40463-021-00515-z
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[4]
BK Tan , QZ Li , L. Suh , A. Kato , DB Conley , RK Chandra és mások.
Bizonyíték az intranazális antinukleáris autoantitestekre orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél
J. Allergy Clin. Immunol. , 128 ( 2011 ) , 1198-1206 o .
10.1016/j.jaci.2011.08.037
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[5]
C. Bachert , N. Bhattacharyya , M. Desrosiers , AH Khan
Orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis betegségteher
J. Asthma Allergy , 14 ( 2021 ) , 127-134 .
10.2147/JAA.S290424
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[6]
T. Tokunaga , M. Sakashita , T. Haruna , D. Asaka , S. Takeno , H. Ikeda és mások.
Új pontozási rendszer és algoritmus a krónikus rhinosinusitis osztályozására: a JESREC-tanulmány
Allergia , 70 ( 2015 ) , 995-1003 o .
10.1111/összes.12644
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[7]
WJ Fokkens , V. Lund , C. Bachert , J. Mullol , L. Bjermer , J. Bousquet és munkatársai.
Az EUFOREA konszenzusa a CRSwNP biológiai szerekről asztmával vagy anélkül
Allergia , 74 ( 2019 ) , 2312-2319 o .
10.1111/összes.13875
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[8]
L. Klimek , M. Jutel , J. Bousquet , I. Agache , CA Akdis , V. Hox és mtsai.
Krónikus orrnyálkahártya-gyulladásban szenvedő betegek kezelése a COVID-19 világjárvány idején – EAACI állásfoglalás
Allergia , 76 ( 2021 ) , 677-688 . _
10.1111/all.14629
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[9]
TM Laidlaw , J. Mullol , KM Woessner , N. Amin , LP Mannent
Krónikus rhinosinusitis orrpolipokkal és asztmával
J. Allergy Clin. Immunol. Gyakorlat. , 9 ( 2021 ) , 1133-1141 o .
10.1016/j.jaip.2020.09.063
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[10]
S. Baba , R. Kagoya , K. Kondo , M. Suzukawa , K. Ohta , T. Yamasoba
T-sejt fenotípusok krónikus rhinosinusitisben orrpolipokkal japán betegekben
Allergy Asthma Clin. Immunol. , 11 ( 2015 ) , p. 33
10.1186/s13223-015-0100-2
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[11]
LO Cardell , P. Stjärne , K. Jonstam , C. Bachert
A krónikus rhinosinusitis endotípusai: hatás a kezelésre
J. Allergy Clin. Immunol. , 145 ( 3 ) ( 2020 ) , 752-756 . _
10.1016/j.jaci.2020.01.019
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[12]
T. Delemarre , C. Bachert
Neutrophil gyulladás krónikus rhinosinusitisben
Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. , 23 ( 1 ) ( 2023 ) , 14-21 . _
10.1097/ACI.0000000000000868
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[13]
Y. Xie , M. Li , K. Chen , H. Zhu , M. Tang , C. Zhou és mtsai.
A nekroptózis az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitishez (CRSwNP) társuló neutrofil gyulladás hátterében áll.
J. Inflamm. Res. , 14 ( 2021 ) , 3969-3983 o .
10.2147/JIR.S322875
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[14]
Y. Noyama , M. Okano , T. Fujiwara , S. Kariya , T. Higaki , T. Haruna és mtsai.
Az IL-22/IL-22R1 jelátvitel szabályozza az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis patofiziológiáját a MUC1 expresszió megváltoztatásával
Allergol. Int. , 66 ( 2017 ) , 42–51 _ _
10.1016/j.alit.2016.04.017
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[15]
X. Li , C. Li , G. Zhu , W. Yuan , Z. Xiao
A TGF-β1 a MicroRNS-21-en keresztül indukálja az orrpolipokkal járó krónikus arcüreggyulladás epiteliális-mezenchimális átmenetét
Int. Boltív. Allergia Immunol. , 179 ( 2019 ) , 304-319 . _
10.1159/000497829
Google ösztöndíjas
[16]
M. Lee , DW Kim , R. Khalmuratova , SH Shin , YM Kim , DH Han és mások .
Az IFN-γ-p38, ERK kináz tengely súlyosbítja a neutrofil krónikus rhinosinusitist azáltal, hogy indukálja az epiteliális-mezenchimális átmenetet
Mucosal Immunol. , 12 ( 2019 ) , 601–611 _ _
10.1038/s41385-019-0149-1
PDF megtekintéseCikk megtekintéseCrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[17]
M. Wang , N. Zhang , M. Zheng , Y. Li , L. Meng , Y. Ruan és mások.
A TH 2 és TH 17 útvonalak közötti áthallás orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél
J. Allergy Clin. Immunol. , 144 ( 2019 ) , 1254-1264 o .
10.1016/j.jaci.2019.06.023
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[18]
D. Wu , J. Wang , M. Zhang
Megváltozott Th17/treg arány az eltérő citokin profillal rendelkező orrpolipokban
Medicine (Baltim.) , 95 ( 2016 ) , p. e2998
10.1097/MD.0000000000002998
Google ösztöndíjas
[19]
W. Xia , J. Bai , X. Wu , Y. Wei , S. Feng , L. Li és mtsai.
Az interleukin-17A elősegíti a MUC5AC expresszióját és a serlegsejtek hiperpláziáját orrpolipokban az Act1 által közvetített útvonalon keresztül
PLoS One , 9 ( 2014 ) , e98915. cikk
10.1371/journal.pone.0098915
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[20]
Y. Zhang , E. Gevaert , H. Lou , X. Wang , L. Zhang , C. Bachert és mtsai.
Krónikus rhinosinusitis Ázsiában
J. Allergy Clin. Immunol. , 140 ( 2017 ) , 1230-1239 o .
10.1016/j.jaci.2017.09.009
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[21]
C. Bachert , L. Zhang , P. Gevaert
A felnőttkori krónikus rhinosinusitis jelenlegi és jövőbeli kezelési lehetőségei: az orrpolipózisra összpontosítva
J. Allergy Clin. Immunol. , 136 ( 2015 ) , 1431-1440 o .
10.1016/j.jaci.2015.10.010
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[22]
SA Shah , H. Ishinaga , K. Takeuchi
Az eozinofil krónikus rhinosinusitis patogenezise
J. Inflamm. , 13 ( 2016 ) , p. 11
10.1186/s12950-016-0121-8
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[23]
H. Lou , N. Zhang , C. Bachert , L. Zhang
Az orrpolipokkal járó eozinofil krónikus rhinosinusitis legfontosabb jellemzői a definícióban, a prognózisban és a fejlődésben
Int Forum Allergy Rhinol , 8 ( 2018 ) , 1218-1225 o .
10.1002/alr.22214
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[24]
J. Yu , M. Xian , Y. Piao , L. Zhang , C. Wang
Az orrpolipok klinikai és szövettani jellemzőinek változásai Észak-Kínában az elmúlt 2-3 évtizedben
Int. Boltív. Allergia Immunol. , 182 ( 2021 ) , 615-624 o .
10.1159/000513312
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[25]
F. Lan , N. Zhang , C. Bachert , L. Zhang
A szabályozó T-sejtek stabilitása a T helper 2-es allergiás légúti betegségekben
Allergy , 75 ( 2020 ) , 1918-1926 o .
10.1111/összes.14257
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefGoogle ösztöndíjas
[26]
P. Grover , PN Goel , MI Greene
Szabályozó T-sejtek: az azonosság és a funkció szabályozása
Elülső. Immunol. , 12 ( 2021 ) , 750542. cikk
10.3389/fimmu.2021.750542
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[27]
LE Sjaastad , DL Owen , SI Tracy , MA Farrar
Fenotípusos és funkcionális diverzitás a szabályozó T-sejtekben
Elülső. Cell Dev. Biol. , 9 ( 2021 ) , 715901. cikk
10.3389/fcell.2021.715901
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[28]
J. Ma , CA Tibbitt , SK Georén , M. Christian , B. Murrell , LO Cardell és mások .
Az egysejtes analízis a citotoxikus CD4 + T sejtek és az IL-10 + CD109 + TH 2 sejtpopulációk különböző populációit azonosítja orrpolipokban
Sci Immunol , 6 ( 2021 ) , p. eabg6356
10,1126/sciimmunol. abg6356
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[29]
L. Chang , Z. Wang , S. Li , X. Chen , X. Li , J. Zhao és mások .
A 2-es típusú gyulladás szuppressziója a T-szabályozó sejtek által gyengíti az eozinofilek felszaporodását a krónikus sinusitis nyálkahártyájában
Clin. Sci. (Lond. ) , 134 ( 2020 ) , 123-138 .
10.1042/CS20190388
Google ösztöndíjas
[30]
I. Tojima , H. Kouzaki , S. Shimizu , T. Ogawa , M. Arikata , H. Kita és mtsai.
A 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek megnövekednek az orrpolipokban eozinofil krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél
Clin Immunol , 170 ( 2016 ) , 1-8 .
10.1016/j.clim.2016.07.010
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[31]
WW Stevens , A. Kato

2csoport veleszületett limfoid sejtek orrpolipózisban
Ann. Allergia Asthma Immunol. , 126 ( 2021 ) , 110-117 o .
10.1016/j.anai.2020.08.001
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[32]
A. Kato

2csoport veleszületett limfoid sejtek légúti betegségekben
láda , 156 ( 2019 ) , 141-149 o .
10.1016/j.chest.2019.04.101
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[33]
KR Bartemes , H. Kita
A veleszületett limfoid sejtek (ILC) szerepe az allergiás betegségekben: az ILC2-k 10 éves évfordulója
J. Allergy Clin. Immunol. , 147 ( 2021 ) , 1531-1547 o .
10.1016/j.jaci.2021.03.015
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[34]
M. Salimi , L. Stöger , W. Liu , S. Go , I. Pavord , P. Klenerman és mások .
A ciszteinil-leukotrién E4 aktiválja a humán 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejteket, és fokozza a prosztaglandin D2 és az epiteliális citokinek hatását
J. Allergy Clin. Immunol. , 140 ( 2017 ) , 1090-1100 o .
10.1016/j.jaci.2016.12.958
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[35]
RK Gurram , J. Zhu
Az ILC2 és Th2 sejtek közötti összehangolás a 2-es típusú immunválasz kialakításában
Sejt. Mol. Immunol. , 16 ( 2019 ) , 225–235 _ _
10.1038/s41423-019-0210-8
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[36]
N. Ogasawara , JA Poposki , AI Klingler , BK Tan , KE Hulse , WW Stevens és mások .
A RANK-L szerepe az ILC2 által közvetített 2-es típusú gyulladás potenciális induktoraként orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben
Mucosal Immunol. , 13 ( 2020 ) , 86–95 _ _
10.1038/s41385-019-0215-8
PDF megtekintéseCikk megtekintéseCrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[37]
K. Golebski , XR Ros , M. Nagasawa , SV Tol , BA Heesters , H. Aglmous és mtsai .
Az IL-1β, IL-23 és a TGF-β a humán ILC2 plaszticitását az IL-17-et termelő ILC-k felé irányítják orrgyulladásban
Nat. Commun. , 10 ( 2019 ) , p. 2162
10.1038/s41467-019-09883-7
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[38]
RP Schleimer
Krónikus rhinosinusitis és orrpolipózis immunpatogenezise
Annu. Pathol tiszteletes. , 12 ( 2017 ) , 331–357 _ _
10.1146/annurev-pathol-052016-100401
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[39]
A. Laulajainen-Hongisto , SK Toppila-Salmi , A. Luukkainen , R. Kern
A légúti epitélium dinamikája allergiában és a kapcsolódó krónikus gyulladásos légúti betegségekben
Elülső. Cell Dev. Biol. , 8 ( 2020 ) , p. 204
10.3389/fcell.2020.00204
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[40]
B. Liao , PP Cao , M. Zeng , Z. Zhen , H. Wang , YN Zhang és mások .
A csecsemőmirigy stroma limfopoietinje, az IL-33 és receptoraik kölcsönhatása a hámsejtekben eozinofil krónikus rhinosinusitisben orrpolipokkal
Allergia , 70 ( 2015 ) , 1169-1180 o .
10.1111/összes.12667
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[41]
HY Hong , FH Chen , YQ Sun , XT Hu , Y. Wei , YP Fan és mások.
A lokális IL-25 hozzájárul az orrpolipok Th2-re torzított gyulladásos profiljához
Allergia , 73 ( 2018 ) , 459-469 o .
10.1111/összes.13267
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[42]
MB Soyka , D. Holzmann , TM Basinski , M. Wawrzyniak , C. Bannert , S. Bürgler és mások.
Az IL-33 indukciója a sinus epitheliumban és hatása a T-helper sejt válaszokra
PLoS One , 10 ( 2015 ) , e0123163 cikk
10.1371/journal.pone.0123163
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[43]
TM Laidlaw , KM Buchheit
Biológiák krónikus rhinosinusitisben orrpolipózissal
Ann. Allergia Asthma Immunol. , 124 ( 2020 ) , 326-332 o .
10.1016/j.anai.2019.12.001
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[44]
S. Paramasivan , A. Bassiouni , A. Shiffer , MR Dillon , EK Cope , C. Cooksley és munkatársai.
A nemzetközi sinonasális mikrobiom tanulmány: a sinonasális bakteriális ökológia többközpontú, multinacionális jellemzése
Allergia , 75 ( 2020 ) , 2037-2049 o .
10.1111/összes.14276
Cikk megtekintése CrossRefGoogle ösztöndíjas
[45]
TW Vickery , VR Ramakrishnan , JD Suh
A Staphylococcus aureus szerepe krónikus sinusitisben és orrpolipózisban szenvedő betegeknél
Curr. Allergy Asthma Rep. , 19 ( 2019 ) , p. 21
10.1007/s11882-019-0853-7
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[46]
AR Teufelberger , BM Broker , DV Krysko , C. Bachert , O. Krysko
A Staphylococcus aureus a 2-es típusú légúti betegségeket irányítja
Trends Mol. Med. , 25 ( 2019 ) , 696–707 _ _
10.1016/j.molmed.2019.05.003
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[47]
K. Martens , SF Seys , YA Alpizar , R. Schrijvers , DMA Bullens , C. Breynaert és munkatársai.
A Staphylococcus aureus enterotoxin B megzavarja az orr epiteliális gát integritását
Clin. Exp. Allergia , 51 ( 2021 ) , 87-98 . _
10.1111/cea.13760
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[48]
C. Bachert , M. Maurer , O. Palomares , WW Busse
Mi az IgE hozzájárulása az orrpolipózishoz?
J. Allergy Clin. Immunol. , 147 ( 2021 ) , 1997-2008 _ _
10.1016/j.jaci.2021.03.016
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[49]
H. Kouzaki , K. Matsumoto , H. Kikuoka , T. Kato , I. Tojima , S. Shimizu és mtsai.
Az endogén proteáz inhibitorok a légúti hámsejtekben hozzájárulnak az eozinofil krónikus rhinosinusitis kialakulásához
Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 195 ( 2017 ) , 737-747 . _
10.1164/rccm.201603-0529OC
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[50]
O. Larsson , O. Sunnergren , C. Bachert , SK Georén , LO Cardell
Az SP-TLR tengely, amely lokálisan alapozza meg az orrnyálkahártyát, akadályozott az allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél.
Clin. Ford. Allergia , 11 ( 2021 ) , e12009. cikk
10.1002/clt2.12009
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[51]
GA Van Roey , CC Vanison , L. Wu , JH Huang , LA Suh , RG Carter és mások.
Klasszikus komplementpálya aktiváció krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegek orrszövetében
J. Allergy Clin. Immunol. , 140 ( 2017 ) , 89-100 _ _
10.1016/j.jaci.2016.11.015
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[52]
E. De Schryver , L. Calus , H. Bonte , R. Natalie , H. Gould , E. Donovan és mtsai .
Az autoreaktív antitestek keresése orrpolipokban
J. Allergy Clin. Immunol. , 138 ( 2016 ) , 893-895 . _
10.1016/j.jaci.2016.03.040
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[53]
GT Zhai , H. Wang , JX Li , PP Cao , WX Jiang , J. Song és mások .
Az IgD-aktivált hízósejtek IgE szintézist indukálnak a B-sejtekben orrpolipokban
J. Allergy Clin. Immunol. , 142 ( 2018 ) , 1489-1499 o .
10.1016/j.jaci.2018.07.025
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[54]
Y. Yao , CL Chen , D. Yu , Z. Liu
A follikuláris segítő és szabályozó T-sejtek szerepe allergiás betegségekben és allergén immunterápiában
Allergia , 76 ( 2021 ) , 456-470 . _
10.1111/összes.14639
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[55]
JG Eide , J. Wu , WW Stevens , J. Bai , S. Hou , JH Huang és társai.
Az anti-foszfolipid antitestek megemelkednek és funkcionálisan aktívak krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitisben
Clin. Exp. Allergia , 52 ( 2022 ) , 954-964 . _
10.1111/cea.14120
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[56]
J. Bai , JH Huang , CPE Price , JM Schauer , LA Suh , R. Harmon és mások .
A polipok kiújulásának prognosztikai tényezői krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitisben
J. Allergy Clin. Immunol. , 150 ( 2022 ) , 352-361 . _
10.1016/j.jaci.2022.02.029
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[57]
YM Ali , M. Ferrari , NJ Lynch , S. Yaseen , T. Dudler , S. Gragerov és mások .
A lektin útvonal közvetíti a komplement aktiválását a SARS-CoV-2 fehérjék által
Elülső. Immunol. , 12 ( 2021 ) , 714511. cikk
10.3389/fimmu.2021.714511
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[58]
JK Mulligan , K. Patel , T. Williamson , N. Reaves , W. Carroll , SE Stephenson és mások .
A C3a receptor antagonizmus a krónikus rhinosinusitis új terápiás célpontjaként
Mucosal Immunol. , 11 ( 2018 ) , 1375-1385 o .
10.1038/s41385-018-0048-x
PDF megtekintéseCikk megtekintéseCrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[59]
M. Wynne , C. Atkinson , RJ Schlosser , JK Mulligan
A hámsejtek diszfunkciójának hozzájárulása az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis patogeneziséhez
Am J Rhinol Allergy , 33 ( 2019 ) , 782-790 .
10.1177/1945892419868588
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[60]
U. Werner , A. Künstner , M. Drenckhan , R. Pries , KL Bruchhage , HS Busch és mások.
Komplement C3 és B sejtek összekapcsolása orrpolipózisban
J Immunol Res , 2020 ( 2020 ) , 4832189. cikk
10.1155/2020/4832189
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[61]
P. Oykhman , FA Paramo , J. Bousquet , DW Kennedy , R. Brignardello-Petersen , DK Chu és mások .
A monoklonális antitestek és az aszpirin deszenzitizálásának összehasonlító hatékonysága és biztonságossága orrpolipózissal járó krónikus rhinosinusitis esetén: szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízis
J. Allergy Clin. Immunol. , 149 ( 2022 ) , 1286-1295 o .
10.1016/j.jaci.2021.09.009
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[62]
A. Rampi , A. Vinciguerra , U. Tanzini és mtsai.
A krónikus orrpolipokkal járó orrnyálkahártya-gyulladás biológiai szerek felírására és nyomon követésére vonatkozó irányelvek összehasonlítása
Eur. Boltív. Oto-Rhino-Laryngol. , 280 ( 2023 ) , 39–46 _ _
10.1007/s00405-022-07634-x
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[63]
HH Kariyawasam , LK James
Krónikus rhinosinusitis orrpolipokkal: IgE célzása anti-IgE omalizumab terápiával
Drug Des Devel Ther , 14 ( 2020 ) , 5483-5494 o .
10.2147/DDDT.S226575
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[64]
AM Palma , MR Hanes , JS Marshall
A B-sejtes válaszok hízósejt-modulációja: alulértékelt partnerség a gazdaszervezet védelmében
Elülső. Immunol. , 12 ( 2021 ) , 718499. cikk
10.3389/fimmu.2021.718499
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[65]
LT Roland , TL Smith , RJ Schlosser , ZM Soler , AT Peters , TM Laidlaw és mások .
Útmutató a biológiai szerek kortárs használatához az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis kezelésében: beszélgetés a National Institutes of Health által szponzorált műhelyről
Int Forum Allergy Rhinol , 10 ( 2020 ) , 1037-1042 o .
10.1002/alr.22633
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[66]
A. Kato , AT Peters , WW Stevens , RP Schleimer , BK Tan , RC Kern
A krónikus rhinosinusitis endotípusai: összefüggések a betegség fenotípusaival, patogenezissel, klinikai leletekkel és kezelési megközelítésekkel
Allergy , 77 ( 2022 ) , 812-826 o .
10.1111/összes.15074
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[67]
C. Bachert , JK Han , M. Desrosiers , PW Hellings , N. Amin , SE Lee és mtsai .
A dupilumab hatékonysága és biztonságossága orrpolipokkal járó súlyos krónikus rhinosinusitisben (LIBERTY NP SINUS-24 és LIBERTY NP SINUS-52) szenvedő betegeknél: két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, 3. fázisú vizsgálat eredményei
Lancet , 394 ( 2019 ) , 1638-1650 o .
10.1016/S0140-6736(19)31881-1
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[68]
C. Bachert , PW Hellings , J. Mullol , RM Naclerio , J. Chao , N. Amin és mtsai .
A dupilumab javítja a betegek által jelentett eredményeket orrpolipokkal és komorbid asztmával járó krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél
J. Allergy Clin. Immunol. Gyakorlat. , 7 ( 2019 ) , 2447-2449 o .
10.1016/j.jaip.2019.03.023
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[69]
S. Fujieda , S. Matsune , S. Takeno , M. Asako , M. Takeuchi , H. Fujita és mtsai .
A dupilumab hatása a kölcsönhatásba lépő rhinosinusitisre orrpolippal Japánban
Laryngoscope , 131 ( 2021 ) , 1770-1777 o .
10.1002/lary.29230
Google ösztöndíjas
[70]
JK Han , C. Bachert , W. Fokkens , M. Desrosiers , M. Wagenmann , SE Lee és mtsai.
Mepolizumab krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitis (SYNAPSE) kezelésére: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat
Lancet Respir. Med. , 9 ( 2021 ) , 1141-1153 o .
10.1016/S2213-2600(21)00097-7.
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[71]
C. Bachert , AR Sousa , VJ Lund , GK Scadding , P. Gevaert , S. Nasser és mtsai .
Csökkentett műtéti igény súlyos orrpolipózisban mepolizumabbal: randomizált vizsgálat
J. Allergy Clin. Immunol. , 140 ( 2017 ) , 1024-1031 o .
10.1016/j.jaci.2017.05.044
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[72]
C. Bachert , JK Han , MY Desrosiers , P. Gevaert , E. Heffler , C. Hopkins és mtsai.
A benralizumab hatékonysága és biztonságossága orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat
J. Allergy Clin. Immunol. , 149 ( 2022 ) , 1309-1317 o .
10.1016/j.jaci.2021.08.030
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[73]
K. Avdeeva , W. Fokkens
Precíziós orvoslás krónikus orrpolipokkal járó orrmelléküreg-gyulladásban
Curr. Allergy Asthma Rep. , 18 ( 2018 ) , p. 25
10.1007/s11882-018-0776-8
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[74]
G. Murdaca , F. Paladin , S. Gangemi
A D-vitamin szerepe az orrpolipózis klinikai lefolyásában
Biomedicines , 9 ( 2021 ) , p. 855
10.3390/biológiai gyógyszerek9080855
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[75]
DK Kim , KM Eun , MK Kim , D. Cho , SA Han , SY Han , Y. Seo , DH Lee , SH Cho , DW Kim
Az orrszövetek jellegzetes citokinjeinek összehasonlítása a krónikus rhinosinusitis altípusaiban
Allergy Asthma Immunol Res , 11 ( 2 ) ( 2019. márc . ) , 201-211 .
10.4168/aair.2019.11.2.201
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[76]
Y. Hao , Y. Zhao , P. Wang , K. Du , Y. Li , Z. Yang és mások .
Orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis transzkriptomikus aláírásai és funkcionális hálózatelemzése
Elülső. Közönséges petymeg. , 12 ( 2021 ) , 609754. cikk
10.3389/fgene.2021.609754
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[77]
RR Orlandi , TT Kingdom , TL Smith , B. Bleier , A. DeConde , AU Luong és mások .
Nemzetközi konszenzusnyilatkozat az allergiáról és orrológiáról: orr- és orrnyálkahártya-gyulladás 2021
Int Forum Allergy Rhinol , 11 ( 2021 ) , 213-739 o .
10.1002/alr.22741
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[78]
SA Shah , H. Ishinaga , K. Takeuchi
A klaritromicin gátolja a TNF-α által kiváltott MUC5AC mucin génexpressziót az MKP-1-p38MAPK-függő útvonalon keresztül
Int. Immunopharm. , 49 ( 2017 ) , 60–66 _ _
10.1016/j.intimp.2017.05.025
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[79]
TFP Bezerra , R. Pezato , PM de Barros , LL Coutinho , LF Costa , F. Pinna és mások .
A klaritromicin prospektív értékelése visszatérő krónikus rhinosinusitisben orrpolipokkal
Braz J Otorhinolaryngol , 87 ( 2021 ) , 298-304 .
10.1016/j.bjorl.2019.09.008
PDF megtekintéseCikk megtekintéseMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[80]
BS Bochner , WW Stevens
Az eozinofilek biológiája és funkciója krónikus rhinosinusitisben orrpolipokkal vagy anélkül
Allergy Asthma Immunol Res , 13 ( 2021 ) , 8-22 .
10.4168/aair.2021.13.1.8
Cikk megtekintése CrossRefMegtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[81]
A. Thamboo , S. Kilty , I. Witterick , Y. Chan , CJ Chin , A. Janjua és mások.
A kanadai orrgyógyászati ​​munkacsoport konszenzusos nyilatkozata: biológiai terápiák krónikus orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére
J Otolaryngol Head Neck Surg , 50 ( 2021 ) , p. 15
10.1186/s40463-021-00493-2
PDF megtekintése
Ez a cikk ingyenesen elérhető.
Megtekintés ScopusbanGoogle ösztöndíjas
[82]
MJ Lilja , P. Virkkula , S. Hammarén-Malmi , A. Laulajainen-Hongisto , L. Hafrén , P. Kauppi , et al.
Az endoszkópos arcüregműtét mértéke súlyos krónikus orrpolipokkal járó orrmelléküreg-gyulladásban szenvedő betegeknél (AirGOs operatív)
Rhinology Online , 4 ( 2021 ) , 154-160 .
10.4193/RHINOL/21.029
Cikk megtekintése CrossRefGoogle ösztöndíjas